植物エストロゲンの体内動態と生体防御・解毒機構に及ぼす影響解析

植物雌激素的药代动力学及其对生物防御和解毒机制的影响分析

• 批准号: 13027258
• 负责人: 村上 照夫
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13027258/
• 关键词: 植物エストロゲン; ゲニステイン; P-糖蛋白質; チトクロームP-450; Caco-2; 内分泌撹乱物質; ABCトランスポーター

植物エストロゲン・ゲニステイン(GEN)の体内動態を雌雄ラットで検討するとともに、GENを中心とした各種内分泌撹乱物質のcytochrome 450(CYP3A)およびATP依存的な異物排出ポンプP-glycoprotein(P-gp)の機能に及ぼす影響を検討した。GENの体内動態:GEN静注投与後、4時間までの胆汁および尿への未変化体GENの排泄率は、雌雄ラットともそれぞれ投与量の0.3%以下であり、全身血漿クリアランスはほぼ肝血流量に匹敵した。またGENを消化管ループ内に投与した場合、血漿中GEN濃度は極めて低く、GENはラット肝において速やかに代謝されることが示された。さらに、GENの組織分布には明らかな組織間差および性差が認められ、雄ラットでは肝や腎に多く分布し、精巣への分布は低いのに対し、雌では消化管や肝、腎に加え卵巣や子宮にも比較的多く分布した。CYP3Aへの阻害作用:GEN 1μMの共存によって、ラット肝ミクロソーム画分におけるエリスロマイシンの代謝は阻害された。またGENは、ラット空腸内に投与したCYP3A基質ミダゾラムの血漿中濃度を有意に増大し、比較的強いCYP3A阻害作用を示した。P-gpへの阻害作用:17β-エストラジオール、プロゲステロン、ヘキセストロール、ビスフェノールA、トリブチルスズ、GEN、β-ゼアラレノールは有意なP-gp阻害活性を示した。なかでもGENは代表的な内因性P-gp阻害物質プロゲステロンや合成ホルモンであるヘキセストロールと同程度の比較的強い阻害活性を示した。GENの経上皮輸送機構:Caco-2細胞において、GENのbasal(b)からapical(a)方向の輸送は、a→b方向に比べて高く、またその輸送はP-gp阻害剤ベラパミルにより有意に低下した。一方、MRP2阻害剤プロベネシドでは変化は認められなかった。これらより、Caco-2細胞におけるGENの経上皮輸送にP-gpが関与している可能性が示された。

In the plant body, cytochrome 450 (CYP3A), cytochrome (CYP3A), ATP-dependent substances were excreted from the P-glycoprotein (P-gp) machine and the P-gp machine. In vivo dynamics of GEN: after intravenous injection of GEN, the excretion rate of GEN in bile, urine, urine and urine were measured at 4 hours after intravenous injection, and the liver blood flow was significantly higher than 0.3% in both sexes. The digestive tract of GEN was injected into the digestive tract and the blood GEN level was extremely low. The blood GEN level was significantly lower than that of the control group. The tissue distribution of human digestive tract and GEN showed that the difference of tissue, the distribution of liver, the distribution of spermatozoa, the liver of digestive tract, the number of eggs and the number of eggs in the liver. CYP3A inhibitive effect: GEN 1 μ M co-exist in the presence of antiseptic drugs, and the liver and liver tissues are divided into two parts. The protective effect of GEN, air-to-air, and CYP3A in blood was intentionally larger and stronger than CYP3A. The blocking effect of P-gp was 17 β-phenotypic acid, antifungal activity, antifungal activity, antifungal activity of P-gp. The endogenous P-gp blocker represented by "GEN" shows the strong inhibitory activity of the same degree of toxicity. GEN epithelial transport machine: Caco-2 cell transport machine, Genesis (b)

项目成果

Z.-H.Huang: "Expression and function of P-glycoprotein in rats with carbon tetrachloride-induced acute hepatic failure"J.Pharm.Pharmacol.. 53. 873-881 (2001)

Z.-H.Huang：“P-糖蛋白在四氯化碳诱导的急性肝衰竭大鼠中的表达和功能”J.Pharm.Pharmacol.. 53. 873-881 (2001)

T.Murakami: "Factors affecting the expression and function of P-glycoprotein in rats : drug treatments and diseased states(Review)"Pharmazie. 57・2. 102-107 (2002)

T.Murakami：“影响大鼠P-糖蛋白表达和功能的因素：药物治疗和疾病状态（评论）”Pharmazie 57・2（2002）。

R.Yumoto: "Pharmacokinetic interaction of cytochrome P450 3A-related compounds with rhodamine 123,a P-glycoprotein substrate, in rats pretreated with dexamethasone"Drug Metab.Disp.. 29・2. 145-151 (2001)

R. Yumoto：“在用地塞米松预处理的大鼠中，细胞色素 P450 3A 相关化合物与罗丹明 123（一种 P-糖蛋白底物）的药代动力学相互作用”Drug Metab.Disp. 29・2 (2001)。