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IL-6による骨髄腫発がんにおける受容体型チロシン・キナーゼの役割

受体酪氨酸激酶在IL-6诱导的骨髓瘤癌变中的作用

基本信息

批准号：
13214072
负责人：
石川秀明
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

骨髄腫細胞の増殖因子はインターロイキン6(IL-6)であるが、IL-6に反応しない腫瘍細胞が存在するのも事実である。一方で、繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)3遺伝子の構造変化または過剰発現が骨髄腫細胞で高頻度に起こっていることが報告されている。IL-6の刺激伝達分子gp130がそれ自身でチロシン・キナーゼ(PTK)活性を欠いている(Jak型PTKを活性化)のに対し、成長因子とよばれるものの受容体の多くはPTK活性を持っており、FGFR3もそれに属する。FGFR3を過剰発現するヒト骨髄腫細胞株KMS11ではIL-6とFGFはそれぞれ異なった刺激伝達分子を活性化しており、いずれも単独では細胞増殖に影響を与えなかったが、IL-6とFGFを同時に投与した時またはFGFを前処理後IL-6で刺激した場合にKMS11の細胞増殖が促進された。KMS11をIL-6単独で刺激した時、STAT3の活性化(チロシンリン酸化)が見られたが、STAT1、ERK1/2の活性化は見られなかった。FGF単独で刺激した時、ERK1/2、PI-3K、p70S6Kの活性化を認める一方で、SAPK/JNK、p38 MAPK、PKC、PLC-gamma2、Akt、src型PTKなどの活性化を認めなかった。STAT3に関しては二量体形成、核移行、DNA結合に重要なチロシン残基のリン酸化は起こらないものの、転写活性化に寄与するセリン残基のリン酸化が生じており、これはMEK1/2選択的阻害剤であるU0126により完全に抑制された。よって、STAT3の活性化に関してはIL-6とFGF刺激の両者間に接点が認められた。以上の結果から、受容体の構造が全く異なる両者からの異なった刺激が一緒になって初めて増殖刺激が誘導されると考えられた。

The proliferation factor of osteoma cells, IL-6, is present in osteoma cells. The structural changes of FGFR 3 gene were reported to occur frequently in osteoma cells. IL-6 stimulatory molecule gp130 is associated with its own PTK activity (Jak-type PTK activation), growth factors, and multiple PTK activities in receptors that are not regulated by FGFR3. FGFR3 is expressed in human osteoma cell line KMS11, and IL-6 and FGF are stimulated by different molecules to activate FGFR 3. In addition, IL-6 and FGF are simultaneously administered to KMS11, and IL-6 is stimulated by FGF to promote KMS11 proliferation. When KMS11 and IL-6 were stimulated alone, STAT3 activation was observed, STAT1 and ERK1/2 activation were observed. Activation of ERK1/2, PI-3K, p70S6K, SAPK/JNK, p38MAPK, PKC, PLC-gamma2, Akt, src PTK is recognized when stimulated by FGF alone. STAT3 is related to the formation of two molecules, nuclear migration, DNA binding, the initiation of acidification of important protein residues, the activation of protein residues, and the inhibition of MEK1/2 selection by U0126. The activation of STAT3 and IL-6 is closely related to the interaction between FGF and IL-6. The above results show that the structure of the receptor is completely different, and the different stimuli are induced.