変異Ki-Rasにより発現制御される癌関連遺伝子の同定・機能解析

突变Ki-Ras调控表达的癌症相关基因的鉴定和功能分析

基本信息

批准号：
13214081
负责人：
白澤専二
金额：
$ 4.54万
依托单位：
Research Institute, International Medical Center of Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214081/
关键词：
Ki-ras 大腸癌 epiregulin Mig-6 遺伝子欠損マウス癌関連遺伝子

项目摘要

大腸癌細胞株とそれらの活性化Ki-rasを特異的に欠損させた細胞を利用することにより、活性化Ki-rasにより直接的、間接的に発現制御される癌関連遺伝子を同定し、さらにそれらの分子と会合する分子も癌関連遺伝子の候補として単離し、それらの機能を細胞生物学的に、また遺伝子破壊マウスを樹立することにより解明することを目的とする。この解析の結果は、変異Ki-rasの発癌における役割を解明するのみならず、新規の癌関連遺伝子およびそれらと会合する分子の同定・機能解析は、その他の癌発生における分子機能の解明につながると考えられる。本年度は、変異Ki-rasにより発現制御される遺伝子の同定・機能解析とそれらの分子に会合する分子も癌関連遺伝子として同定し、以下のことを明らかにした。(1)活性化Ki-rasにより発現誘導されるEGFファミリーに属するepiregulinがAPC^<Min>マウスの腸管ポリープで、ポリープの増大に伴い発現が上昇してくることを見出し、更にepiregulin遺伝子欠損マウスを樹立し、epiregulin欠損マウスの解析及びepiregulinとAPC^<Min>マウスの交配を開始した。(2)活性化Ki-rasにより発現制御される遺伝子としてアダプター分子と考えられるMig-6を同定し、Mig-6がNF_KBの経路を活性化している所見を得た。又、Mig-6と会合する分子として、Ring fingerドメインを持ち、酵母よりヒトに至るまで強く保存されているMigBP#3を単離し、定型通りにMigBP#3ヘテロマウスの樹立を行った。(3)活性化Ki-rasにより発現制御される新規の遺伝子としてSEPTを単離し、SEPT遺伝子欠損マウス作製のためのES細胞・キメラマウス樹立を行った。又、SEPTと会合する分子として、他種類の癌細胞株で強発現しているSEPT BP#1を単離した。

通过利用结肠癌细胞系和细胞在其活化的Ki-Ras中特异性缺陷，目的是鉴定与癌症相关的基因直接和间接地通过活化的Ki-Ras表达，并分离与这些分子作为候选者作为癌症相关基因的候选分子的分离，并通过在癌症中的方式阐明基因和建立基因的功能。该分析的结果不仅阐明了突变ki-ras在癌变中的作用，而且还表明对新型癌症相关基因及其相关的分子的鉴定和功能分析将导致在其他癌症发育中阐明分子功能。 This year, we identified and analyzed the expression and functional analysis of genes regulated by mutant Ki-ras, and also identified molecules associated with these molecules as cancer-related genes, revealing the following: (1) We found that epiregulin, which belongs to the EGF family, expressed by activated Ki-ras, increased expression in intestinal polyps of APC^<Min> mice, and furthermore, mice lacking建立了上环蛋白基因，并开始分析环状蛋白缺乏小鼠和与APC^<min>小鼠的上环蛋白的交配。（2）被认为是衔接子分子的MIG-6被鉴定为用激活的Ki-Ras表达的基因，并发现MIG-6激活NF_KB途径。此外，MIGBP＃3具有一个与MIG-6相关的分子，并从酵母到人类中得到了强烈的保守，并且被隔离了，并且像往常一样建立了MigBP＃3异源。（3）SEPT被分离为一种新型基因，该基因由活化的Ki-Ras表达，并建立了ES细胞/嵌合小鼠以产生缺乏SEPT基因的小鼠。此外，在其他类型的癌细胞系中强烈表达的9月BP＃1被分离为与SEPT相关的分子。