宿主因子または微生物感染によるHIV共受容体の発現および機能のコントロール

宿主因素或微生物感染对 HIV 辅助受体表达和功能的控制

基本信息

批准号：
13226095
负责人：
森内浩幸
金额：
--
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226095/
关键词：
HIV CCR5 プロモーター転写因子単純ヘルペスウイルスマラリア恙虫病

项目摘要

プロモーター活性を調節する転写活性因子の同定)●CCR5 promoterの活性を亢進させる因子としてOctamer transcription factors(Oct-2,OCA-B)を同定した。さらに、これらの因子が活性化T細胞で発現誘導され、R5ウイルスのT細胞への侵入を助長することを示した。●CCR5 promoterの活性を亢進させる因子としてYY1を同定した。これまでの研究により、この因子はCXCR4 promoterやHIV-1 LTRの活性を抑制することが示されている。●CCR5 promoter領域に計4箇所CTTTAWW(W=T or A)というcore sequenceを有するところがあり、gel shift assayで何らかの転写因子が結合する事が示唆されていたが、今回私達はこの部位に変異を導入するとCCR5 promoter活性が低下することを示し、重要なcis-acting elementsである可能性を示した。ここに結合する因子はリンパ球系の細胞、特にCCR5を発現するPM1細胞に多量含まれるのに対し、非リンパ球系細胞における発現は弱かった。微生物因子によるHIV共受容体の発現もしくはそのプロモーター活性の調節)●単純ヘルペスウイルス感染による刺激はHIV感染を助長するが、このメカニズムはプロウイルスからの発現の亢進に基づくもので、CCR5の発現への影響は少なかった。●微生物感染の中でHIVの増殖を抑制する、もしくは少なくとも他の微生物と比べるとHIV感染を助長する効果が弱そうなものとして、マラリアや恙虫病が挙げられる。私達はマラリア原虫や恙虫病リケッチアによる刺激がマクロファージ表面のCCR5の発現を低下させることを明らかにした。この作用は必ずしもプロモーター活性の低下を伴うものではなく、CCケモカインの産生亢進によるendocytosisを含む種々の機序によるものと考えられた。

鉴定调节启动子活性的转录激活剂）●将八聚体转录因子（OCT-2，OCA-B）鉴定为增强CCR5启动子活性的因素。此外，这些因素被证明是在活化的T细胞中诱导的，从而增强了R5病毒进入T细胞。 ●YY1被确定为增强CCR5启动子活性的因素。先前的研究表明，该因子抑制了CXCR4启动子和HIV-1 LTR的活性。 ●CCR5启动子区域中有四个核心序列称为CTTAWW（W = T或A），这表明某些转录因子与凝胶移位分析结合。但是，我们已经表明，在该站点引入突变会降低CCR5启动子活性，表明可能是重要的CIS-CIS-CIS-CASS acting Elements。发现结合因子在淋巴细胞细胞中，尤其是表达CCR5的PM1细胞中很大，而非淋巴细胞细胞的表达较弱。通过微生物因子或其启动子活性调节HIV共受体的表达）●通过单纯疱疹病毒感染刺激刺激促进HIV感染，但该机制是基于预科病毒的表达增加，对CCR5表达的影响很小。 ●在微生物感染中，疟疾和蠕虫疾病似乎对抑制HIV的生长或与其他微生物相比至少促进HIV感染的作用较弱。我们已经表明，疟原虫疟疾和立克氏菌的刺激会降低CCR5在巨噬细胞表面上的表达。这种作用不一定伴随着启动子活性的降低，而是由于各种机制，包括内吞作用，这是由于CC趋化因子的产生增加引起的。