PREVENTING ALZHEIMER’S DISEASE-LIKE BRAIN PATHOLOGY IN HIV INFECTION BY TARGETING CCR5

通过靶向 CCR5 预防 HIV 感染中的阿尔茨海默病样脑部病变

基本信息

项目摘要

PROJECT ABSTRACT Brain tissues from people living with HIV (PLWH) showed evidence of Alzheimer’s Disease (AD)-like pathologies, including increased neurotoxic amyloid-b (Ab40/42), amyloid plaques and Tau hyperphosphorylation (pTau) associated with neurodegeneration and HIV-associated neurocognitive disorders (HAND). The mechanisms through which HIV increase Ab, pTau, and induce AD-like central nervous system (CNS) impairment are not known. Although most PLWH with CNS Ab plaques and pTau had been on long-term antiretroviral therapy (ART), the role of ART in pTau and Ab production, and AD-like pathologies has not been investigated. Findings from our R21 studies, using in vitro, in vivo and ex vivo approaches, demonstrated that HIV-1 significantly increased CNS Ab42 and pTau in humanized mice, and this was associated with significantly 1) increased expression and activation/activity of b-secretase-1 (BACE1), soluble (s)APPb (amyloidogenic pathway effectors), and GSK3b (kinase that phosphorylates Tau); 2) reduced expression/activity of neprilysin (NEP, Ab-degrading enzyme); 3) increased blood-brain barrier (BBB) expression of the receptor for advanced glycation end products (RAGE, mediates Ab CNS influx), and reduced BBB expression of low-density lipoprotein receptor–related protein-1 (LRP1, mediates CNS Ab efflux); and 4) increased neuroinflammation, neuronal damage and BBB injury. We demonstrated that LRP1 and CCR5 mediated Ab transport through the BBB, that AZT potentiated HIV-induced upregulation/activation of BACE1, sAPPb and GSK3b, and that AZT blocked NEP expression/activity. Significantly, the CCR5 antagonist maraviroc (MVC) abrogated these HIV- and AZT- induced effects. Thus, we hypothesize that CCR5, via LRP1, plays a major role in Ab formation, transport, and catabolism, amyloidogenesis and pTau in PLWH, and that targeting CCR5 prevents HIV-induced Ab and pTau, increases Ab CNS efflux, and abrogates CNS injury and HAND. Using a validated HIV/AIDS animal model, primary human cells and human brain tissues, we will test this hypothesis and further investigate the effects of commonly prescribed antiretroviral (ARV) drugs (AZT, TDF) on HIV-induced activation of BACE1 and APP amyloidogenic pathway, Tau metabolism, and CNS injury (Aim-1); Ab transport, degradation, clearance, and neuroinflammation (Aim-2); and associated BBB transcriptomic and epigenomic signatures (Aim-3). These mechanistic studies will help determine whether HIV induces amyloidogenesis by i) activating BACE1 pathways to increase Ab production or ii) by interfering with LRP1-mediated Ab transport, degradation, clearance; iii) the role of ARVs; iv) whether CCR5 modulates these effects; and v) characterize the brain vascular transcriptome and epigenome associated with HIV/ARVs-induced dysregulation and MVC protective effects. Our proposed studies are of high-impact, translational significance, and address the NIH high priority research areas that focus on “Examining the pathophysiologic mechanisms of HIV-induced CNS dysfunction in the setting of ART…and development of novel therapeutic approaches to mitigate CNS complications of HIV infection.”
项目摘要 HIV 感染者 (PLWH) 的脑组织显示出类似阿尔茨海默病 (AD) 的病理学证据, 包括增加神经毒性淀粉样蛋白-b (Ab40/42)、淀粉样斑块和 Tau 过度磷酸化 (pTau) 与神经退行性变和 HIV 相关神经认知障碍 (HAND) 相关。机制 HIV 不会通过这种方式增加 Ab、pTau 并诱发类似 AD 的中枢神经系统 (CNS) 损伤 已知。尽管大多数患有 CNS Ab 斑块和 pTau 的 PLWH 一直在接受长期抗逆转录病毒治疗 (ART), ART 在 pTau 和 Ab 产生以及 AD 样病理中的作用尚未得到研究。调查结果来自 我们的 R21 研究采用体外、体内和离体方法,证明 HIV-1 显着增加 人源化小鼠中的 CNS Ab42 和 pTau,这与 1) 表达增加和 b-分泌酶-1 (BACE1)、可溶性 (s)APPb(淀粉样蛋白生成途径效应子)和 GSK3b 的激活/活性 (磷酸化 Tau 的激酶); 2) 脑啡肽酶(NEP,抗体降解酶)的表达/活性降低; 3) 晚期糖基化终产物受体(RAGE、 介导 Ab CNS 流入),并减少低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 的 BBB 表达 (LRP1,介导 CNS Ab 流出); 4)增加神经炎症、神经元损伤和血脑屏障损伤。我们 证明 LRP1 和 CCR5 介导抗体通过 BBB 转运,AZT 增强 HIV 诱导的抗体转运 BACE1、sAPPb 和 GSK3b 的上调/激活,并且 AZT 阻断 NEP 表达/活性。 值得注意的是,CCR5 拮抗剂马拉韦罗 (MVC) 消除了这些 HIV 和 AZT 诱导的作用。 因此,我们假设 CCR5 通过 LRP1 在抗体形成、运输和分解代谢中发挥重要作用, PLWH 中的淀粉样变和 pTau,并且靶向 CCR5 可以预防 HIV 诱导的 Ab 和 pTau, 增加中枢神经系统抗体外流,消除中枢神经系统损伤和 HAND。使用经过验证的艾滋病毒/艾滋病动物模型, 原代人类细胞和人类脑组织,我们将测试这个假设并进一步研究 常用抗逆转录病毒 (ARV) 药物(AZT、TDF)对 HIV 诱导的 BACE1 和 APP 激活的影响 淀粉样蛋白生成途径、Tau 代谢和中枢神经系统损伤 (Aim-1); Ab 运输、降解、清除和 神经炎症(Aim-2);以及相关的 BBB 转录组和表观基因组特征 (Aim-3)。这些 机制研究将有助于确定 HIV 是否通过 i) 激活 BACE1 途径诱导淀粉样蛋白生成 增加抗体产量或 ii) 通过干扰 LRP1 介导的抗体转运、降解、清除;三) 抗逆转录病毒药物的作用; iv) CCR5 是否调节这些效应; v) 表征脑血管转录组 以及与 HIV/ARV 诱导的失调和 MVC 保护作用相关的表观基因组。我们提出的 研究具有高影响力、转化意义,并涉及 NIH 重点研究领域 关于“在 ART 背景下检查 HIV 引起的中枢神经系统功能障碍的病理生理机制……以及 开发新的治疗方法来减轻艾滋病毒感染的中枢神经系统并发症。”

项目成果

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