NF-κBの発現制御に基づいた頭顎部癌に対する放射線・化学療法至適レジメンの開発

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頭頸部癌細胞株は正常細胞に比較し、転写因子であるNF-κBの活性が増強していること、そしてこの増強機構にはIKK活性の上昇が関与していることを明らかにした。また、当教室において樹立した頭頸部癌細胞株B88細胞のNF-κB活性をmutant IκB-αcDNAを導入することにより抑制した細胞株を樹立した。mutant IκB-αはリン酸化部位が変異しているためリン酸化を受けず、その結果、NF-κB活性を持続的に抑制することが可能である。mutant IκB-αが発現し、NF-κB活性を抑制した細胞株ではコントロール細胞に比較し、血管新生因子であるIL-1α、IL-6、IL-8、VEGFの発現の抑制と血管新生を抑制することにより、ヌードマウスでの腫瘍増殖能の低下を誘導することを明らかにした。すなわち、頭頸部癌細胞においてNF-κB活性を抑制するような抗癌剤は癌細胞の血管新生を阻害し、より効果的な治療効果を期待できると考えられる。一方、頭頸部癌の治療の際に用いられる放射線(RT)、シスプラチン(CDDP)、5-フルオロウラシル(5-FU)は癌細胞にアポトーシスを誘導する。この時、NF-κB活性を抑制した細胞株ではコントロール細胞に比較し、RT、5-FUによるアポトーシスの増強を誘導するものの、CDDPに対しては誘導の増強が検出できなかった。すなわち、CDDPはNF-κBのシグナル以外の経路を主として癌細胞にアポトーシスを誘導することが示唆できた。また、in vivoの実験からも、NF-κB活性の抑制はRT、5-FUに対する腫瘍増殖抑制の増強作用をしていた。つまり、抗アポトーシスに作用するNF-κB発現制御の点から、癌細胞にアポトーシスをより効果的に誘導するRT、5-FUとCDDPの組み合わせのレジメンの構築は可能であると考えられた。