遺伝子多型性の解析に基づいた炎症性腸疾患に対する新しい免疫抑制剤投与法の開発

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(目的)我々の研究室でははこれまでに6-MP少量投与(30mg/日)を炎症性腸疾患の難治例、ステロイド依存例、瘻孔例などに投与を行い、その有効性を報告してきた。しかし骨髄抑制などの副作用によりその投与を中止せざるを得ない症例も存在する。6-MPを不活化する酵素Thiopurine S-Methyltransferase(TPMT)の遺伝子の多型性が酵素活性と密接に関連していることが知られている。今回我々は日本人6-MP投与症例における、TPMT遺伝子多型性と治療効果、副作用の発現との関連について検討した。(方法)炎症性腸疾患患者に対し6-MPが投与された139例(潰瘍性大腸炎64例、クローン病75例)中投与患者のgenomic DNAを用いて、PCR-RFLP法によりTPMT遺伝子多型性を調べ、治療効果、副作用(特に骨髄抑制)との関連について検討した。(結果)1)骨髄抑制(+)の13例中7例54%で遺伝子多型が認められたが、一方骨髄抑制以外の副作用の7例では多型は認められず、副作用がなかった45例中でも1例のみで1/3Cの多型が認められ。また健常人136例中2例、1%で1/3Cの多型が認められた。2)骨髄抑制13例中多型があった症例7例中5例で白血球数が2000以下になったのに対し、多型がなかった6例では2000以下になった症例はなかった。6MPが投与されてから骨髄抑制が起こるまでの期間は多型があった群では全例6ケ月以内に起こっていた。(結論)今回の検討よりTPMT遺伝子多型と6-MP投与後の骨髄抑制や治療効果が密接に関連していることが示され、TPMT遺伝子多型の測定により、炎症性腸疾患患者個々に対する免疫抑制剤の量の設定が可能になることが示唆された。