心筋生存維持に関わるHB-EGFシグナルの役割解明

点击翻译按钮获取中文摘要

心筋肥大シグナルにおいて、ADAM12によるHB-EGF sheddingが重要な役割を演じていることを報告した(Nat Med 2002).Hb-EGFが心筋細胞生存に関わるか否かを検討するために、HB-EGF遺伝子改変動物の解析を目加田研(大阪大学、微生物研究所)と共同にて研究を行った.HB-EGFノックアウトマウスは、ほぼ正常に生まれるが、心臓の発生の段階において、弁形成の異常が認められた(PNAS 2003).これは、EGF受容体ノックアウトマウスにも見られることから、HB-EGF-EGF受容体シグナルは、弁形成に関わることが示唆された.成体マウス心を解析したところ、野生型マウスと比較して、ノックアウトマウスの心臓は、内腔が著明に拡大していた.この表現形は、近年報告されたErbB2心筋特異的ノックアウトマウスの表現形と極めてよく類似していた。ErbB2心筋特異的ノックアウトマウスが拡張型心筋症を呈することから、HB-EGF-ErbB2シグナルが心筋生存に重要なシグナルである可能性が示唆される。このことを証明するために、ラット培養心筋細胞を用いて、HB-EGFが心筋生存作用を有しているか否かをMTSアッセイを用いて検討した.ラット培養心筋細胞にHB-EGF添加を行うことにより、MTS活性は著明に増加し、ErbB2受容体阻害剤であるAG879を添加することにより、HB-EGFによるMTS活性の増加は有意に抑制されていた。このことは、ノックアウトマウスによる解析と一致する結果であった.さらにHB-EGFの遊離を阻害するマウスを作成し、検討したところ、HB-EGFノックアウトマウス同様の拡張型心筋症の表現形を呈した.このことから、現在HB-EGF-ErbBシグナルに関して、さらに詳細な解析を進めているところである.