心筋生存維持に関わるHB-EGFシグナルの役割解明

阐明 HB-EGF 信号在维持心肌存活中的作用

• 批准号: 02J04499
• 负责人: 朝倉 正紀
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J04499/
• 关键词: 心筋生存; HB-EGF; EGF受容体; Shedding; 心肥大

心筋肥大シグナルにおいて、ADAM12によるHB-EGF sheddingが重要な役割を演じていることを報告した(Nat Med 2002).Hb-EGFが心筋細胞生存に関わるか否かを検討するために、HB-EGF遺伝子改変動物の解析を目加田研(大阪大学、微生物研究所)と共同にて研究を行った.HB-EGFノックアウトマウスは、ほぼ正常に生まれるが、心臓の発生の段階において、弁形成の異常が認められた(PNAS 2003).これは、EGF受容体ノックアウトマウスにも見られることから、HB-EGF-EGF受容体シグナルは、弁形成に関わることが示唆された.成体マウス心を解析したところ、野生型マウスと比較して、ノックアウトマウスの心臓は、内腔が著明に拡大していた.この表現形は、近年報告されたErbB2心筋特異的ノックアウトマウスの表現形と極めてよく類似していた。ErbB2心筋特異的ノックアウトマウスが拡張型心筋症を呈することから、HB-EGF-ErbB2シグナルが心筋生存に重要なシグナルである可能性が示唆される。このことを証明するために、ラット培養心筋細胞を用いて、HB-EGFが心筋生存作用を有しているか否かをMTSアッセイを用いて検討した.ラット培養心筋細胞にHB-EGF添加を行うことにより、MTS活性は著明に増加し、ErbB2受容体阻害剤であるAG879を添加することにより、HB-EGFによるMTS活性の増加は有意に抑制されていた。このことは、ノックアウトマウスによる解析と一致する結果であった.さらにHB-EGFの遊離を阻害するマウスを作成し、検討したところ、HB-EGFノックアウトマウス同様の拡張型心筋症の表現形を呈した.このことから、現在HB-EGF-ErbBシグナルに関して、さらに詳細な解析を進めているところである.

ADAM12: HB-EGF Shedding: A Report on the Development of the Core Structure of the Plant (Nat Med 2002). Analysis of HB-EGF gene modification in animals (Osaka University, Institute of Microbiology) and joint research.HB-EGF is the most important factor in the development of the brain. The EGF receptor can be used to treat various diseases. The adult and wild types are analyzed and compared. This kind of behavior is similar to that reported in recent years. ErbB2-specific cardiotonic disorders are important for cardiac survival, and HB-EGF-ErbB2-specific cardiotonic disorders may be important for cardiac survival. This is the proof that HB-EGF plays a role in the survival of cardiac muscle cells. In cultured cardiac muscle cells, HB-EGF was added, MTS activity was significantly increased, ErbB2 receptor inhibition was inhibited by AG879, and HB-EGF activity was intentionally inhibited. The results of this analysis are consistent. The expression of HB-EGF is similar to that of tension-type heart disease. This is the first time that we've seen HB-EGF-ErbB.

项目成果

Asakura M, Kitakaze M: "The role of HB-EGF in angiotensin II --signaling"Nippon Rinsho. 60(10). 1916-1921 (2002)

Asakura M、Kitakaze M：“HB-EGF 在血管紧张素 II 中的作用——信号传导”Nippon Rinsho。

Sanada S, Node K, Asanuma H, Ogita H, Asakura M, Liao Y, Ogai A, et el.: "Opening of the adenosine triphosphate-sensitive potassium channel attenuates cardiac remodeling induced by long-term inhibition of nitric oxide synthesis : role of 70-kDa S6 kinase

Sanada S、Node K、Asanuma H、Ogita H、Asakura M、Liao Y、Ogai A 等人：“三磷酸腺苷敏感钾通道的开放可减弱长期抑制一氧化氮合成引起的心脏重塑：作用

Yamazaki S, Iwamoto R, Saeki K, Asakura M, et al.: "Mice with defects in HB-EGF ectodomain shedding show severe developmental abnormalities."J Cell Biol.. 163. 469-475 (2003)

Yamazaki S、Iwamoto R、Saeki K、Asakura M 等人：“HB-EGF 胞外域脱落缺陷的小鼠表现出严重的发育异常。”J Cell Biol.. 163. 469-475 (2003)

Liao Y, Takashima S, Asano Y, Asakura M, et al.: "Activation of adenosine A1 receptor attenuates cardiac hypertrophy and prevents heart failure in murine left ventricular pressure-overload model."Circ Res. 93. 759-766 (2003)

Liao Y、Takashima S、Asano Y、Asakura M 等人：“在小鼠左心室压力超负荷模型中，腺苷 A1 受体的激活可减轻心脏肥大并预防心力衰竭。”Circ Res。

Kitakaze M, Asanuma H, Funaya H, Node K, Takashima S, Sanada S, Asakura M, et al.: "Angiotensin-converting enzime inhibitors and angiotensin II receptor blockers synergistically increase coronary blood flow in canine ischemic myocardium : role of bradykin

Kitakaze M、Asanuma H、Funaya H、Node K、Takashima S、Sanada S、Asakura M 等人：“血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素 II 受体阻滞剂协同增加犬缺血性心肌中的冠状动脉血流量：缓激肽的作用