脂肪酸代謝酵素の遺伝子発現誘導機構に関する研究

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酸化ストレスと誘導型シクロオキシゲナーゼ(COX-2)については様々な疾病との関係が指摘されているものの、両者間の関連については現在まで詳細に検討されていない。そこで脂質の過酸化反応により生じる脂質アルデヒドである4-ヒドロキシ-2-ノネナール(HNE)によるCOX-2の発現誘導について、誘導に関与する情報伝達経路を生化学的、分子生物学的手法を用いて明らかにすることを目的として研究を行った。まず発現に関与する分子の特定を、主に阻害剤を用いて検討した。その結果、上皮増殖因子レセプター(EGFR)様チロシンキナーゼ、Srcチロシンキナーゼ、およびホスファチジルイノシトール3リン酸キナーゼ(PI3-K)が関与する事を明らかとした。これまでの研究より、HNEによるCOX-2発現誘導にはp38 MAPKを介したmRNAの安定化が重要な経路である事を明らかにしている。そこでこれらの分子とp38 MAPKの位置関係について検討した。その結果、p38 MAPKの上流にはEGFR様チロシンキナーゼおよびSrcチロシンキナーゼが位置し、PI3-Kは関与しないことを明らかにした。この結果はmRNAの安定化にも反映されていた事から、HNEによるCOX-2の発現には,EGFR様チロシンキナーゼ、Srcチロシンキナーゼおよびp38 MAPKを介したmRNAの安定化による発現制御機構と、PI3-Kを介した安定化に依存しない経路により制御されている事を明らかとした。次にPI3-Kにより制御される発現機構について、転写レベルによる制御であると考え検討を行い、その関与を明らかとした。その過程で、通常p53が転写因子であるSp1と相互作用し、その結果COX-2の発現を抑制的に制御している可能性を見い出した。今後、より詳細な制御機構の解明が期待される。