ツメガエル胚におけるlefty/antivinの関連遺伝子Xantivinの解析

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TGF-βsuperfamilyに属するleftyやantivnと呼ばれる遺伝子のツメガエルホモログであるXantivinは、ツメガエル胚の中胚葉誘導においてアクチビンシグナルのフィードバックインヒビターとして働くことがわかっている。しかし、この遺伝子の胚内での中胚葉誘導における役割については、まだ不明な点が多く残されている。本研究では、Xantivinの作用機構を明らかにすることを通して、中胚葉誘導のメカニズムを明らかにすることを目的としている。これまで示唆されてきた作用機構は、II型アクチビン受容体に対して、nodal関連遺伝子やアクチビンと競合的に結合するというモデルで説明されてきたものの生化学的な根拠はなく、不明な部分が多かった。また、ノーダルシグナルはI型とII型のアクチビンレセプターの他に、共役レセプターであるEGF-CFC遺伝子産物が必要であることが分かってきた。今年度の研究では、未だ不明なlefty/antivinの作用機序を解析するため、様々なアクチビンやノーダルのレセプター構成因子との結合について検討した。するとXantivinはこれまで提唱されていた仮説とは異なり、II型アクチビン受容体には結合せず、EGF-CFC遺伝子産物との結合が観察された。また、Xantivin機能欠損胚の表現型はツメガエルのEGF-CFC遺伝子であるFRL-1の過剰発現によって引き起こされる表現型とよく似ており、アニマルキャップアッセイにおいてXantivinはFRL-1によるノーダルシグナルの増強を抑えることがわかった。さらに、XantivinはマウスのEGF-CFC遺伝子産物criptoとも生化学的に結合することから、XantivinはEGF-CFC遺伝子のアンタゴニストとして働くことにより、ノーダルシグナルを制御していることが示唆された。