膵癌の発生・進展と細胞死に関連した中心体異常の分子機構

中心体异常与胰腺癌发病、进展和细胞死亡相关的分子机制

• 批准号: 02J08829
• 负责人: 佐藤 典宏
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J08829/
• 关键词: 中心体異常; 膵癌; 細胞周期チェックポイント; reptimo; DNAメチル化異常; 放射線照射; 癌・間質相互作用; 遺伝子発現プロファイリング; CHFR

我々は"膵発癌および進展に伴う中心体異常発生メカニズム"について様々な角度から分子生物学的に検討し、以下の点を明らかにした。1.膵癌における中心体異常の発生および形質維持には、細胞周期チェックポイントの破綻(特に、DNAメチル化異常による遺伝子発現消失)が関与している可能性が高いと考えられる。我々は、現在までに報告されているG2/M期チェックポイントをつかさどる遺伝子群の発現とDNAメチル化異常との関係について膵癌細胞を用いて調べた。この結果、14-3-3 sigmaは膵癌においてはむしろ過剰発現していることが明らかになり、中心体異常に関与する可能性は低いと考えられた。G2/M期チェックポイント遺伝子のひとつreprimoは、膵癌において高率(80%以上)にメチル化していることが明らかになった。現在small-interfering RNA (siRNA)を用い、reprimoの中心体過剰複製に及ぼす機能的役割を調べている(Sato et al.,論文投稿中)。さらにM期チェックポイントのMAD2の異常メチル化はみられなかったが、有糸分裂チェックポイント遺伝子CHFRは膵癌において約10%の頻度でメチレーションの異常を認めた(Sato et al.,論文投稿中)。2.我々は、放射線療法と中心体過剰複製との関係について検討中、放射線照射が癌周囲の間質細胞(線維芽細胞)に及ぼす影響について全く新しい知見を得た。つまり、癌細胞のみならず、線維芽細胞への放射線照射は癌・間質相互作用を介して癌の浸潤能を高めるということを発見した(Ohuchida, et al. Cancer Res., 2004)。3.現在までの研究成果をWILEY-VCH社から刊行された図書"Centrosomes in Development and Disease" (Prof. Erich A. Nigg (Max-Planck Institute for Biochemistry, Germany)監修、2004年刊)に、"Radiation therapy and centrosome anomalies in pancreatic cancer (chapter 17)"(膵癌における放射線療法と中心体異常との関係)と題する論文を掲載した。

I 々 は "Cui 発 carcinoma お よ び develops に う centrosome abnormal 発 raw メ カ ニ ズ ム" に つ い て others 々 な Angle か ら molecular biology に beg し 検, the following point の を Ming ら か に し た. 1. Cui carcinoma に お け る centrosome abnormal の 発 raw お よ び character maintain に は, cell cycle チ ェ ッ ク ポ イ ン ト の flaw (に, DNA メ チ ル mineralization anomaly に よ る heritage 伝 son 発 now disappear) が masato and し て い likely が る い と exam え ら れ る. I 々 は, now ま で に report さ れ て い る G2 / M phase チ ェ ッ ク ポ イ ン ト を つ か さ ど る heritage 伝 subgroup の 発 now と DNA メ チ ル mineralization anomaly と の masato is に つ い て Cui cancer を with い て adjustable べ た. こ の results, the 14-3-3 sigma は Cui carcinoma に お い て は む し ろ before turning 発 now し て い る こ と が Ming ら か に な り, centrosome abnormal に masato and す る は unlikely い と exam え ら れ た. G2 / M phase チ ェ ッ ク ポ イ ン ト posthumous son 伝 の ひ と つ reprimo は, Cui carcinoma に お い て high rate (80%) に メ チ ル change し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. Now small-interfering RNA (siRNA)を is used for に, reprimo <s:1> centrosome replication に and ぼす function を regulation べて る る る(Sato et al., paper submission in progress). さ ら に M phase チ ェ ッ ク ポ イ ン ト の MAD2 の abnormal メ チ ル change は み ら れ な か っ た が, si split チ ェ ッ ク ポ イ ン ト posthumous son 伝 CHFR は Cui carcinoma に お い て about 10% の frequency で メ チ レ ー シ ョ ン の abnormal を recognize め た (Sato et al., the paper submitted). 2. I 々 は, radiotherapy と centrosome copies of turning と の masato is に つ い て 検 for weeks, radiation が carcinoma in the 囲 の stromal cell line (d bud cells) に and ぼ す influence に つ い て く all new し い knowledge を た. つ ま り, Cancer cells の み な ら ず, line d bud cells へ の radiation は carcinoma, interstitial を interaction interface し て の infiltrating can を high め る と い う こ と を 発 see し た (Ohuchida, et al. J Cancer Res., 2004). 3. Currently, まで まで research results をWILEY-VCH された ら publishing された the book "Centrosomes in Development and Disease" (Prof. Erich A. Nigg, Max Planck Institute for Biochemistry, (Germany) supervised, 2004)に, "Radiation therapy and centrosome anomalies in pancreatic cancer (chapter 17)"(膵 cancer における radiotherapy と centrosome Abnormalities と is related)と する paper を published on た た.

项目成果

Norihiro Sato, et al.: "Centrosomes in Development and Disease"WILEY(In press). (2004)

Norihiro Sato 等人：“发育和疾病中的中心体”WILEY（正在出版）。

Radiation to stromal fibroblasts increases invasiveness of pancreatic cancer cells through tumor-stromal interactions

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-03-2464
• 发表时间: 2004-05-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Ohuchida, K;Mizumoto, K;Tanaka, M
• 通讯作者: Tanaka, M

N Sato, et al.: "Exploration of global gene expression patterns in pancreatic adenocarcinoma using cDNA microarrays"Am. J. Pathol. (In press).

N Sato 等人：“使用 cDNA 微阵列探索胰腺腺癌中的整体基因表达模式”Am。

Iacobuzio-Bonanue CA, et al.: "Exploration of global gene expression patterns in pancreatic adenocarcinoma using cDNA microarrays"Am J Pathol.. 162巻・4号. 1151-1162 (2003)

Iacobuzio-Bonanue CA 等人：“使用 cDNA 微阵列探索胰腺腺癌中的整体基因表达模式”Am J Pathol.. 第 162 卷，第 4. 1151-1162 期 (2003)

Centrosomes in Development and Disease, Nigg EA (Ed.)

发育和疾病中的中心体，Nigg EA（编辑）

• 发表时间: 2004
• 作者: Ohuchida K et al.;Sato N et al.
• 通讯作者: Sato N et al.