免疫系の複合疾患感受性遺伝子の同定に向けての研究

免疫系统复杂疾病易感基因鉴定研究

• 批准号: 02J61408
• 负责人: 黒木 喜美子
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J61408/
• 关键词: LIR1; LIR6; LIR5; RA(関節リウマチ); SLE(全身性エリテマトーデス); SNP(単一塩基多型); CD19; 強皮症; SNP(一塩基多型)

前年度、RA、SLEを対象とした関連研究において検出したLIR1多型とRAとの有意な関連は、LIR1と連鎖不平衡にある他の近傍の遺伝子によるものである可能性も考えられた。そのため、隣接して存在するLIR6、LIR5遺伝子について、同様に多型解析、関連研究を行った。LIR6遺伝子の多型スクリーニングの結果、計24箇所のSNPsが日本人において主要な2種のハプロタイプを形成することが見出された。このうち、マイナーハプロタイプLIR6.02陽性率のSLEにおける有意な減少が見出された(P=0.02,OR=0.64)。次に、LIR5について解析を行った。多型スクリーニングにより、計29箇所の多型が検出された。LIR1、LIR6遺伝子とは対照的に、日本人における主要なハプロタイプを決定できなかった。ゆえに、RA、SLEを対象とした関連研究は、機能的に重要であると予想される多型について行った。その結果、最終的に-965G>A多型、Gアリル頻度のRA群における有意な増加(P=0.0005,OR=1.60)とc.-306C>T多型、TアリルのSLE群における有意な減少(P=0.005,OR=0.37)が検出された。RAと有意な関連を示したLIR1.EC01/.EC01とLIR5-965G間、SLEと有意な関連を示したLIR6.02とLIR5 c.-306T間にはそれぞれ有意な連鎖不平衡が認められた。そのため、それぞれの多型部位で検出された疾患との有意な関連が、遺伝的に独立なものか遺伝子座間関連解析により検討した。その結果、LIR5-965Gは独立にRA感受性に関与し、LIR1.EC01/.EC01もまたその可能性が高いことが示唆された。一方、SLE感受性においてはLIR5 c.-306Tが一義的な感受性遺伝子でありLIR6.02との関連は連鎖不平衡による二次的なものであることが示唆された。RAとの有意な関連が認められた多型によるリガンドとの結合能の変化の有無を調べるために、九州大学生体防御医学研究所ワクチン開発構造生物学分野研究室において研究に従事した。(5月21日〜6月3日、7月15日〜17日、8月18日〜20日)

人们还认为，与RA和SLE相关研究，LIR1多态性与RA之间的重大关联可能是由于附近的其他基因与LIR1不平衡。因此，对相邻的LIR6和LIR5基因进行了相似的多态性分析和相关研究。由于LIR6基因的多态性筛选，发现总共24个SNP在日本人中形成了两种主要的单倍型。其中，在SLE中发现了次要单倍型LIR6.02正率的显着降低（p = 0.02，或= 0.64）。接下来，对LIR5进行分析。通过多态性筛选检测到总共29种多态性。与LIR1和LIR6基因相反，无法确定日本的主要单倍型。因此，对RA和SLE的相关研究进行了对预期在功能上很重要的多态性的研究。结果最终检测到-965G> A组中的-965G> A组中的G等位基因频率（P = 0.0005，OR = 1.60），C.-306C> T多态性和SLE组的T等位基因显着下降（P = 0.005，OR = 0.37）。在LIR1.EC01/.EC01之间观察到了显着的连锁不平衡，该eC01/.EC01与RA和LIR5-965G显着相关，LIR6.02之间与SLE和LIR5 c.-306T之间有显着关联，这显示出与SLE的显着关联。因此，通过Lox Inter-Lox关联分析研究了在每个多态部位检测到的与在每个多态部位检测到的疾病的显着关联。结果表明，LIR5-965G独立参与RA敏感性，并且LIR1.EC01/.EC01也可能。另一方面，在SLE敏感性中，LIR5 C.-306T是一个独特的敏感性基因，建议与LIR6.02的关联是由于连锁不平衡而次要的。为了调查由于多态性与RA有重大关联的结合能力是否存在变化，我从事京都大学疫苗开发结构生物学实验室的研究。 （5月21日至6月3日，7月15日至17日，8月18日至20日）

项目成果

Kimiko Kuroki: "Association of Leutocyte Immunoglobulin-like Receptor 1(LIRI, ICT2, LILRBI) polymorphism with Susceptibility to Rheconatoid Arthritis in Japanese"Arthritis & Rheumatism. 46-9. S550 (2002)

Kimiko Kuroki：“白细胞免疫球蛋白样受体 1（LIRI、ICT2、LILRBI）多态性与日本人类风湿关节炎易感性的关联”关节炎