転写因子IRF-3とIRF-7によるウイルス性発癌に対する生体防御機構の解析

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IRF-3が細胞の抗ウイルス応答において実際に直接的作用を果たしているのかを解析した。その結果、IRF-3欠損細胞の方が明らかにウイルスの増殖レベルが高くIRF-3がウイルスの増殖抑制に重要な役割をしていることを示した。同じ条件下で、WTに比べてIRF-3欠損細胞ではIFN-βのみならずIFN誘導遺伝子群の誘導が著しく抑制されていた。また、IRF-3欠損細胞はWT細胞よりもEMCV感染に対して死滅しやすいという結果が得られた。これらのことから、IRF-3は抗ウイルス作用において実際に重要な役割を担っていることが示された。IRF-3のウイルス感染による遺伝子誘導の経路は、IFN-β産生→IFN-α/β受容体→ISGF3経路と、IRF-3による直接の遺伝子誘導経路とに大別できる。ウイルス感染時に抗IFN-α/β抗体を加えることでIFN-α/β受容体→ISGF3の経路の遺伝子誘導をブロックし、WTとIRF-3欠損細胞でVSVの増殖を比較検討した結果、抗体を加えた場合においては、抗体を加えない場合に比べて差は縮まるものの、依然WT細胞とIRF-3欠損細胞の間で後者の方がウイルス増殖のレベルは有意に高いことが判明した。このことから、IFN-β産生→IFN-α/β受容体→ISGF3の経路のみならず、IRF-3の直接誘導の経路も抗ウイルスの生理的作用に寄与していることが示唆された。IRF-3による直接経路とIFN-α/β産生→ISGF3の経路は、ともに密接に関わり合いながら、IFN-α/β産生のみならず様々なIFN誘導遺伝子群の誘導を行うのに必要であることを明らかにした。さらに、これらの遺伝子誘導経路は実際の細胞の抗ウイルス応答の発揮に生理的にも重要な役割を担っていることが示された。従来より、ウイルス感染時における細胞の抗ウイルス応答は、IFNの誘導とその下流で活性化される転写因子ISGF3によるIFN誘導遺伝子群の誘導によって担われていると考えられて来た。本研究では、それに加えてウイルス感染によって活性化されるIRF-3がIFNの誘導を介さない経路によっても抗ウイルス作用を担う遺伝子を誘導することを示した。