転写因子IRF-3とIRF-7によるウイルス性発癌に対する生体防御機構の解析

转录因子IRF-3和IRF-7抗病毒致癌的生物防御机制分析

• 批准号: 02J61414
• 负责人: 仲矢 丈雄
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J61414/
• 关键词: IRF-3; IRF-7; IRF-9; IFN-α; β; IFN誘導遺伝子; ウイルス感染; 抗ウイルス作用; ウイルス発がん

IRF-3が細胞の抗ウイルス応答において実際に直接的作用を果たしているのかを解析した。その結果、IRF-3欠損細胞の方が明らかにウイルスの増殖レベルが高くIRF-3がウイルスの増殖抑制に重要な役割をしていることを示した。同じ条件下で、WTに比べてIRF-3欠損細胞ではIFN-βのみならずIFN誘導遺伝子群の誘導が著しく抑制されていた。また、IRF-3欠損細胞はWT細胞よりもEMCV感染に対して死滅しやすいという結果が得られた。これらのことから、IRF-3は抗ウイルス作用において実際に重要な役割を担っていることが示された。IRF-3のウイルス感染による遺伝子誘導の経路は、IFN-β産生→IFN-α/β受容体→ISGF3経路と、IRF-3による直接の遺伝子誘導経路とに大別できる。ウイルス感染時に抗IFN-α/β抗体を加えることでIFN-α/β受容体→ISGF3の経路の遺伝子誘導をブロックし、WTとIRF-3欠損細胞でVSVの増殖を比較検討した結果、抗体を加えた場合においては、抗体を加えない場合に比べて差は縮まるものの、依然WT細胞とIRF-3欠損細胞の間で後者の方がウイルス増殖のレベルは有意に高いことが判明した。このことから、IFN-β産生→IFN-α/β受容体→ISGF3の経路のみならず、IRF-3の直接誘導の経路も抗ウイルスの生理的作用に寄与していることが示唆された。IRF-3による直接経路とIFN-α/β産生→ISGF3の経路は、ともに密接に関わり合いながら、IFN-α/β産生のみならず様々なIFN誘導遺伝子群の誘導を行うのに必要であることを明らかにした。さらに、これらの遺伝子誘導経路は実際の細胞の抗ウイルス応答の発揮に生理的にも重要な役割を担っていることが示された。従来より、ウイルス感染時における細胞の抗ウイルス応答は、IFNの誘導とその下流で活性化される転写因子ISGF3によるIFN誘導遺伝子群の誘導によって担われていると考えられて来た。本研究では、それに加えてウイルス感染によって活性化されるIRF-3がIFNの誘導を介さない経路によっても抗ウイルス作用を担う遺伝子を誘導することを示した。

我们分析了IRF-3是否在细胞的抗病毒反应中确实有直接作用。结果表明，IRF-3缺陷型细胞显然具有较高的病毒生长水平，而IRF-3在抑制病毒生长中起着重要作用。在相同条件下，与WT相比，IRF-3缺陷型细胞在IRF-3缺陷细胞中诱导的诱导受到显着抑制。此外，结果表明，与WT细胞相比，IRF-3缺陷型细胞更有可能杀死EMCV感染。这些结果表明，IRF-3实际上在抗病毒作用中起着重要作用。 IRF-3病毒感染引起的基因诱导途径可以大致分为IFN-β产生→IFN-α/β受体→ISGF3途径，以及IRF-3的直接基因诱导途径。当进行病毒感染时，添加抗IFN-α/β抗体以阻断IFN-α/β受体至ISGF3途径的基因诱导，并比较WT和IRF-3缺乏细胞之间VSV的增殖。尽管添加了抗体之间的差异，但在WT细胞和IRF-3缺陷型细胞之间，后者的病毒增殖水平仍然明显更高。这表明，不仅IFN-β产生→IFN-α/β受体→ISGF3途径，而且还导致IRF-3的直接诱导途径有助于抗病毒的生理作用。 IRF-3和IFN-α/β产生→ISGF3途径的直接途径都是密切相关的，不仅对于IFN-α/β产生，而且对于诱导各种IFN诱导的基因组都是必不可少的。此外，这些基因诱导途径已显示在实际细胞中发挥抗病毒反应中起生理上重要的作用。人们认为，通过转录因子ISGF3诱导IFN并诱导IFN诱导的基因，在病毒感染过程中的抗病毒反应是通过下游激活的。此外，我们表明，由病毒感染激活的IRF-3还诱导了通过不介导IFN诱导的途径携带抗病毒作用的基因。