癌を選択的に抑制しかつ心機能を改善するKLF5阻害薬の開発とその分子作用機序解明

选择性抑制癌症、改善心脏功能的KLF5抑制剂的开发及其分子作用机制的阐明

• 批准号: 19K07512
• 负责人: 仲矢 丈雄
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07512/
• 关键词: KLF5; 天然変性蛋白; undruggable; がん分子創薬; 蛋白間相互作用阻害薬; 大腸癌; induced helical motif; 蛋白間相互作用阻害; 心不全; 分子創薬; 転写因子; アンメットニーズ; KLF5阻害薬; 癌分子創薬; Oncocardiology

私達は転写因子KLF5が大腸癌の形成に必須の因子であることを解明した。ここから、KLF5は癌治療の有力な標的分子と考えられた。しかし、転写因子KLF5は、3次元立体構造を解くことのできない天然変性蛋白であるため、立体構造に基づく阻害薬開発ができない。また、核内因子であるため作用する化合物は核内に到達する低分子化合物でなければならない。これらの困難を克服するため、私達は新しい分子創薬を行った。私達は、KLF5蛋白のアミノ酸配列から、蛋白間相互作用をするとαヘリックス構造をとるようになる領域としてVAIFを予測した。側鎖構造がVAIFに類似し、中心にbicyclic pyrazinooxadiazine-4,7-dioneを持つαヘリックス構造を模した低分子化合物（NC化合物）を開発合成した。NC化合物は、正常細胞を傷害せずヒト大腸癌細胞の生存と増殖を選択的に抑制した。ヌードマウスの皮下に移植した大腸癌細胞の腫瘍は、NC化合物の腹腔投与により抑制され、明らかな副作用を見いだせなかった。さらにNC化合物はWntシグナル系因子、KLF５蛋白を抑制した。私達のアプローチは重要な天然変性蛋白に対する新たな分子創薬法を拓くと考えられる。（Nakaya, et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2022に発表、特許出願）その後、化合物の物性の改善、新たな創薬展開などを進めている。

我们已经将转录因子KLF5确定为结肠癌形成的重要因素。从这一点开始，KLF5被认为是癌症治疗的有希望的靶标分子。但是，由于转录因子KLF5是一种无法解析3D构型的天然变性蛋白，因此无法开发基于构型的抑制剂。此外，由于它是一个核因子，因此起作用的化合物必须是到达核的小分子化合物。为了克服这些挑战，我们开发了新的分子药物发现。我们将VAIF预测为导致蛋白质蛋白相互作用的区域，从KLF5蛋白的氨基酸序列吸收α-螺旋结构。开发并合成了一个小分子化合物（NC化合物），该化合物模拟了α-螺旋结构，其侧链结构类似于VAIF，并且在中心具有Bycclic pyrazinooxadiazine-4,7-dione。 NC化合物有选择地抑制人类结肠癌细胞的存活和增殖，而不会损害正常细胞。通过腹膜施用NC化合物，抑制了皮下植入裸鼠的结肠癌细胞的肿瘤，找不到明显的副作用。此外，NC化合物抑制了Wnt信号传导因子KLF5蛋白。我们的方法被认为是为重要自然修饰蛋白的新分子药物发现方法打开新的分子药物发现方法。 （在Nakaya等人宣布的ACS药物化学来信，2022年，专利申请）此后，该公司一直在努力改善化合物的物理特性并开发新的药物发现。

项目成果

心機能改善剤

心脏功能改善剂

• 发表时间: 2021