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癌を選択的に抑制しかつ心機能を改善するKLF5阻害薬の開発とその分子作用機序解明

选择性抑制癌症、改善心脏功能的KLF5抑制剂的开发及其分子作用机制的阐明

基本信息

批准号：
19K07512
负责人：
仲矢丈雄
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

私達は転写因子KLF5が大腸癌の形成に必須の因子であることを解明した。ここから、KLF5は癌治療の有力な標的分子と考えられた。しかし、転写因子KLF5は、3次元立体構造を解くことのできない天然変性蛋白であるため、立体構造に基づく阻害薬開発ができない。また、核内因子であるため作用する化合物は核内に到達する低分子化合物でなければならない。これらの困難を克服するため、私達は新しい分子創薬を行った。私達は、KLF5蛋白のアミノ酸配列から、蛋白間相互作用をするとαヘリックス構造をとるようになる領域としてVAIFを予測した。側鎖構造がVAIFに類似し、中心にbicyclic pyrazinooxadiazine-4,7-dioneを持つαヘリックス構造を模した低分子化合物（NC化合物）を開発合成した。NC化合物は、正常細胞を傷害せずヒト大腸癌細胞の生存と増殖を選択的に抑制した。ヌードマウスの皮下に移植した大腸癌細胞の腫瘍は、NC化合物の腹腔投与により抑制され、明らかな副作用を見いだせなかった。さらにNC化合物はWntシグナル系因子、KLF５蛋白を抑制した。私達のアプローチは重要な天然変性蛋白に対する新たな分子創薬法を拓くと考えられる。（Nakaya, et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2022に発表、特許出願）その後、化合物の物性の改善、新たな創薬展開などを進めている。

KLF5 is an essential factor in the development of colorectal cancer. KLF5 is a potent target molecule for cancer therapy. KLF5 is a three-dimensional three-dimensional structure. It is a natural protein. It is a three-dimensional structure. A compound that acts as an intracellular factor is a low-molecular compound that arrives in the nucleus. To overcome these difficulties, we must create new ways of doing things. KLF5 protein is a protein protein that interacts with other proteins. The side-locked structure is similar to VAIF, and the center-locked bicyclic pyrazinooxadiazine-4,7-dione is used to develop and synthesize low-molecular compounds (NC compounds). NC compounds inhibit the survival and proliferation of colorectal cancer cells by harming normal cells. The subcutaneous transplantation of colorectal cancer cells and the intraperitoneal administration of NC compounds can inhibit the growth of colorectal cancer cells. The NC compounds inhibit Wnt, KLF5 protein. A new molecular approach to the development of important natural proteins（Nakaya, et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2022, development of new compounds, improvement of physical properties