C型肝炎ウイルストランスジェニックマウスを用いた肝炎及び肝癌発症機構の解析

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HCV感染に伴う肝発癌機序の解明のためアルブミンプロモーターの後方にHCV構造蛋白(コア、E1、E2)をコードする遺伝子を組み込んだHCV構造蛋白トランスジェニックマウス(HCV Full Tg)およびSAPプロモーターの後方にHCVコア遺伝子を組み込んだHCVコア蛋白トランスジェニックマウス(HCV Core Tg)の二種類のトランスジェニックマウスを用い、以下の解析を行った。1)トランスジェニックマウスの基礎的検討:二種類のトランスジェニックマクスのDNAの組み込み、蛋白発現を確認した。その結果HCV Full TgはHCVコア蛋白の発現はC型慢性肝炎患者の肝臓中のHCVコア蛋白量に比し、非常に少ないことが判明した。一方、HCV Core Tgでは8-25コピーのトランスジーンの組み込み、および正常な大きさのHCVコア蛋白の肝特異的な発現が確認された。またコア蛋白発現量はC型肝炎患者の肝臓におけるコア蛋白発現量と同程度であった。2)経過観察による肝発癌の観察:二種類のトランスジェニックマウスを18-24ケ月間観察したが、両者とも肝発癌は認めなかった。その原因としてHCV Full TgはHCV蛋白の発現が低いことが原因と考えられた。HCV Core TgはHCVコア蛋白の十分な発現が認められたが、Moriyaらが報告したHCV Coreのトランスジェニックマウスと異なり、steatosisの発生はコントロールマウスと比べ有意には認められなかった。これらの違いはトランスジェニックマクス作成に用いたHCVの株の差による可能性も考えられた。3)肝炎誘導による肝発癌の観察:HCV Core Tgにジェチルニトロサミン、四塩化炭素を反復投与することにより,慢性肝炎状態を作り出したところ、トランスジェニックマクスにおいて肝臓に腫瘍発生が認められた。以上のような結果よりHCVコア蛋白はHCVが関与する肝発癌において、そのものの発癌誘導能は弱いながらも重要な位置を占めているものと考えられた。