コルチゾル産生副腎皮質腺腫(クッシング症候群)の発症機序に関する研究

产皮质醇肾上腺皮质腺瘤（库欣综合征）发病机制的研究

• 批准号: 13671226
• 负责人: 舟橋 啓臣
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13671226/
• 关键词: コルチゾル産生副腎皮質腺; 副腎皮質刺激ホルモン; グルタチオン-S-トランスフェラーゼ; ディミニュート遺伝子; コレステロール; クッシング症候群; コルチゾル産生副腎皮質腺腫; RDA; Diminuto; ACTH受容体遺伝子

クッシング症候群は、コルチゾルの過剰産生を認める症候群であり、高血圧、耐糖能異常、中心性肥満、満月様顔貌、免疫不全などの重篤な臨床症状を呈する。本邦におけるクッシング症候群の原因の多くは、コルチゾル産生副腎皮質腺腫(CPA=cortisol producing adenoma)であるがその発症機序は明らかにされていない。本研究では、CPA組織において特異的に発現増強あるいは減弱している遺伝子群をRDA(Representational Difference Analysis)を用いて同定し、その機能を明らかにすることによりCPAの発症機序を解明することを目的とした。CPAとそれに隣接する正常副腎から抽出したRNAを用いRDAを行い、CPAに特異的に発現しているcDNA群をクローニングした。その結果、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST-A1)及びDiminuto遺伝子が同定された。これらのmRNAの発現は、CPAに強く認められ、隣接正常副腎では殆ど発現が認めらなかった。副腎由来の細胞株H295Rを用い、GST-A1が副腎細胞の増殖に重要であることをこの酵素の特異的な阻害剤であるエタクリン酸を用いて明らかにした。一方、Diminuto遺伝子は、コレステロール産生に関わる酵素をコードすることが報告され、我々は、この発現が副腎皮質刺激ホルモンにより増加することをラットを用いた研究より初めて明らかにした。この結果は、Diminuto遺伝子産物による副腎におけるコレステロール産生がコルチゾル産生に重要であること示唆した。

The symptoms of syndrome, hypertension, glucose tolerance disorder, central obesity, abnormal facial appearance, immune deficiency, and severe depression are recognized. In this country, there are many causes of renal cortical syndrome, such as CPA (cortisol producing adenoma). The purpose of this study is to clarify the mechanism of CPA development by using Representative Difference Analysis (RDA). CPA-specific cDNAs were isolated from adjacent normal kidneys using RDA. The results of this study were as follows: (1) GST-A1 and GD-Dimuto were identified. The expression of mRNA in the adjacent normal accessory kidney was significantly higher than that in the CPA. GST-A1 plays an important role in the proliferation of accessory kidney cells. The results of this study indicate that the expression of the enzyme in the kidney is related to the development of the kidney. The result is that Dimuto gene products are important for the production of protein.

项目成果

Shibata A, Hayashi Y, Imai T, Funahashi H, Nakao A, Seo H: "Somatic gene alteration of AIB1 gene in patients with breast cancer"Endocrine Journal. 48(2). 199-204 (2001)

Shibata A、Hayashi Y、Imai T、Funahashi H、Nakao A、Seo H：“乳腺癌患者 AIB1 基因的体细胞基因改变”内分泌杂志。

Imai T, Sarkar D, Shibata A, Funahashi H, et al.: "Overexpression of glutathione S-transferase A1 (GSTA1) in benign adrenocortical adenomas from patients with Cushing's syndrome"Journal Clnical Endocrinology and Metabolism. 86(4). 1653-1659 (2001)

Imai T、Sarkar D、Shibata A、Funahashi H 等人：“库欣综合征患者良性肾上腺皮质腺瘤中谷胱甘肽 S-转移酶 A1 (GSTA1) 的过度表达”临床内分泌与代谢杂志。

Shibata A: "Inhibition of NF-kappaB activity decreases the VEGF mRNA expression in MDA-MB-231 breast cancer cells"Breast Cancer Research & Treatment. 73・3. 237-243 (2002)

Shibata A：“抑制 NF-κB 活性可降低 MDA-MB-231 乳腺癌细胞中的 VEGF mRNA 表达”《乳腺癌研究与治疗》73·3 (2002)。

Sarkar D, Imai T, Kambe F, Shibata A, Ohmori S, Siddia A, Hayasaka S, Funahashi H, Seo H.: "The human homolog of Diminuto/Dwarfl gene(hDiminuto) : A novel ACTH-Responsive gene overexpressed in benign cortisol-producing adrenocortical adenomas"Journal Clni

Sarkar D、Imai T、Kambe F、Shibata A、Ohmori S、Siddia A、Hayasaka S、Funahashi H、Seo H.：“Diminuto/Dwarfl 基因的人类同源物 (hDiminuto)：一种在良性细胞中过表达的新型 ACTH 反应基因

Sarkar D, Imai T, Kambe F, et al., Funahashi H, Seo H.: "Expression of adrenocorticotropin receptor gene in adrenocortical adenomas from patients with Cushing's syndrome : Possible contribution for the autonomous production of cortisol"Annals of Surgery.

Sarkar D、Imai T、Kambe F 等人、Funahashi H、Seo H.：“库欣综合征患者肾上腺皮质腺瘤中促肾上腺皮质激素受体基因的表达：对皮质醇自主产生的可能贡献”《外科年鉴》。