Untersuchungen der p75 Neurotrophin-Rezeptor/SUMO-1-Interaktion und ihrer Funktion in der p75NTR-Signal-transduktion

Zelldifferenzierung und programmierter Zelltod（Apoptose）von Nervenzellen sind essentielle Mechanismen für die Entwicklung des Nervensystems. Beide Prozesse sind Reaktionen der Zelle auf extrazelluläre Signale，die sie durch Plasmamembran-ständige Rezeptoren empfängt. p75神经营养因子受体（p75 NTR）在疾病的发生中起重要作用。结合神经营养素（NGF，BDNF，NT-3和NT-4/5）和活化鞘磷脂水解酶，NF-κ B或诱导凋亡。我们用一种高效的“双杂交筛选”方法对p75 NTR的胞质内结合蛋白进行了分离。维耶认为p75 NTR-结合蛋白是一种蛋白质-亚单位。1. UBC 9，das SUMO-1-konjugierende Enzymaktivität besitzt，2. 3.第一次和4. PIAS 1和HIPK 1，作为UBC 9的替代品，可以使用韦尔登和一个SUMO-1绑定器。维耶的蛋白质都与p75 NTR胞浆区的氨基1-84结合，并具有一种不明显的SUMO-1-抑制p75 NTR功能的成分。酪氨酸磷酸化对p75 NTR的抑制作用，体外和体内磷酸化韦尔登增强并抑制SUMO-1对p75 NTR的抑制作用。在该项目中，p75 NTR与SUMO-1相互作用，蛋白质也不相同，SUMO-1蛋白与p75 NTR结合，p75 NTR-酪氨酸磷酸化蛋白的作用也不相同。这是因为我们需要韦尔登，我们需要在SUMO-1-abhängigen Interaktion上使用75 NTR功能，或者通过它们的影响韦尔登。

Zelldifferenzierung und programmierter Zelltod (Apoptose) von Nervenzellen sind essentielle Mechanismen für die Entwicklung des Nervensystems. Beide Prozesse sind Reaktionen der Zelle auf extrazelluläre Signale, die sie durch Plasmamembran-ständige Rezeptoren empfängt. Der p75 Neurotrophin-Rezeptor (p75NTR) ist in beide Prozesse involviert. Er bindet Neurotrophine (NGF, BDNF, NT-3 und NT-4/5) und aktiviert Sphingomyelin-Hydrolyse, NF-kB oder induziert Apoptose. Wir haben mit einem Hefe "Two-Hybrid-Screen" Bindeproteine der cytoplasmatischen Domäne von p75NTR isoliert. Vier dieser p75NTR-Bindeproteine sind Komponenten der Protein-Sumoilierung. 1. UBC9, das SUMO-1-konjugierende Enzymaktivität besitzt, 2. SUMO-1 3. und 4. PIAS1 und HIPK1, die als Substrat von UBC9 sumoiliert werden und eine SUMO-1-Bindedomäne besitzen. Alle vier Proteine binden im Bereich der Aminosäuren 1-84 der cytoplasmatischen Domäne von p75NTR und sind wahrscheinlich Komponenten einer unbekannten SUMO-1-abhängigen p75NTR-Funktion. Ebenfalls in diesem Abschnitt von p75NTR befinden sich Tyrosinphosphorylierungsstellen, die in vitro und in vivo phosphoryliert werden können und möglicherweise die SUMO-1-abhängige Funktion von p75NTR beeinflussen. In diesem Projekt soll untersucht werden, wie p75NTR mit SUMO-1 interagiert, welche Proteine hierfür notwendig sind, welche Proteine SUMO-1-abhänigig an p75NTR binden und welche Rolle dabei die p75NTR-Tyrosinphosphorylierung spielt. Es soll weiterhin untersucht werden, welche p75NTR-Funktionen auf einer SUMO-1-abhängigen Interaktion beruhen oder durch sie beeinflußt werden.