Studies of the physiology and pathophysiology of lipoxygenases in the cardiovascular system

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Arteriosklerose ist eine chronische Entzündungsreaktion der Arterienwand unter Beteiligung proliferierender glatter Muskelzellen, funktionell veränderter Endothelzellen, aktivierter CD4+ T-Helfer 1 Lymphozyten und Lipid speichernder Makrophagen (sog. "Schaumzellen"). Die molekularen Mechanismen der Atherogenese sind weitgehend unbekannt. Mehrere Arbeitsgruppen gehen von einer proatherogenen Rolle des Enzyms 15-Lipoxygenase 1 (15-LO 1) aus, da diese LO, nicht aber andere LO Isoformen, die Oxidation komplexer Lipide (Phospholipide und Cholesterinester) katalysieren kann. Auf der anderen Seite verfügen Leukotriene (Lte), i.e. Produkte der 5-LO, über ausgeprägte proatherogene Aktivitäten gegenüber Arterienwandzellen: Sie fördern inter alia die Proliferation glatter Muskelzellen in vitro, erhöhen die Gefäßpermeabilität und sind chemotaktisch gegenüber Makrophagen in vivo. 5-LO wurde hinsichtlich der Pathogenese der Arteriosklerose bisher nicht untersucht. Wir beobachteten in humanen Arterien die Expression von 5-LO in Makrophagen, Schaumzellen, in Granulozyten und Mastzellen. Dagegen war 15-Lo-1 überraschenderweise nicht detektierbar. Transkripte von vier LT Rezeptoren wurden durch RT-PCR in RNA Extrakten der Arterienwand nachgewiesen. Diese Beobachtungen und die biologischen Aktivitäten von LTen deuten eine Rolle des 5-LO Stoffwechselweges in der Atherogenese an und könnten neue Therapiestrategien dieser wichtigen Erkrankungsgruppe eröffnen. Dieses Forschungsvorhaben initiiert eine systematische, vor allem auf molekularbiologischen Methoden basierende, Reevaluation der Biologie und möglichen Funktion des 5-LO Stoffwechselweges im kardiovaskulären System des Menschen und transgener Mäuse.