慢性関節リウマチ疾患遺伝子の同定及び病態発症メカニズム解明

类风湿性关节炎疾病基因的鉴定及发病机制的阐明

• 批准号: 13770235
• 负责人: 駒井 浩一郎
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770235/
• 关键词: 関節リウマチ(RA); Dblプロトオンコジーン; 疾患遺伝子; 慢性関節リウマチ (RA); Db1プロトオンコジーン

1.病因遺伝子産物の機能解析既に関節リウマチ(RA)疾患遺伝子としてDblプロトオンコジーンのエクソン23,24欠損型スプライスバリアントを同定している。平成13年度にはこれをクローニングし正常野生型と共に生化学的機能比較を行った。具体的には低分子量Gタンパク質RhoA, Rac1,Cdc42に対する各DblのGDP/GTP交換活性を測定し、RA型DblではCdc42に対する活性が約60%低下していた。平成14年度ではさらにDbl新規スプライスバリアントを2種見出し、それぞれ活性測定を行い臓器別発現分布を明らかにした(BBRC 299(3),455-458,2002)。またPAK1アフィニティー沈降によって患者検体好中球のCdc42活性化程度を解析したところ、Dbl変異保有者においては活性化Cdc42が減少していた。今後Cdc42下流のシグナル伝達経路を検討し、RA病態形成との関与を解明する。2.遺伝子変異解析平成13年度にDblゲノムDNAの配列分析を行い、患者群に有意な新規一塩基変異をnt2522+394(C→T)、nt2632+106(T→G)、nt2632+211(A→C)およびnt2745+576(G→A)の4個所見出した。これらのうち後者3個所はほぼ同時に変異しており、家系発症患者群で有意に健常群より変異率が高かった。平成14年度ではさらに孤発発症患者群1000例と対照群500例において変異頻度を比較した結果、変異率は健常群よりも高かったものの有意差は示さなかった。これらの結果よりこれらの変異は特に家系発症例に集積しており、遺伝的にRAを規定していることが示唆された。さらに変異部位に結合する核内タンパク質をサウスウエスタン法によって探索し、約60kDaタンパク質の結合が示唆された。今後イントロンの点変異とDblエクソン23,24欠損の生じる因果関係を解明する。以上

1. Functional analysis of etiological gene products: joint disease (RA) gene and Dbl gene. Heisei 13 years ago, the function of the wild type and the common biochemistry was compared. The specific low molecular weight G molecules RhoA, Rac1 and Cdc42 were tested for their GDP/GTP exchange activity, while the RA-type Dbl showed a 60% lower activity than Cdc42. In 2004, the Dbl new regulation was adopted to determine the activity of two kinds of active substances and their distribution (BBRC 299(3), 455 - 458, 2002). PAK1 is activated in the presence of CDC42 in the patient's body, and CDC42 is activated in the presence of Dbl. In the future, Cdc42 downstream transmission path analysis, RA pathology formation and explanation 2. In 2013, four new gene mutations nt2522+394(C→T), nt2632+106(T→G), nt 2632+211(A→C) and nt2745+576(G→A) were detected in the patient population. The latter three are different at the same time, and the family disease patient group is intentionally healthy. In 2014, there were 1000 cases of isolated disease and 500 cases of isolated disease. The frequency of different diseases was compared. The frequency of different diseases was compared with that of healthy patients. The results of this study are as follows: In addition, the binding of different sites in the nucleus was explored by the method of binding, and the binding of about 60kDa protein was demonstrated. In the future, the causal relationship between the occurrence of damage and the occurrence of damage will be clarified. above

项目成果

Koichiro Komai, Rie Okayama, Michinori Kitagawa, et al.: "Alternative splicing variants of human DBL (MCF-2) proto-oncogene"Biochemical and Biophysical Research Communications. 299(3). 455-458 (2002)

Koichiro Komai、Rie Okama、Michinori Kitakawa 等人：“人类 DBL (MCF-2) 原癌基因的选择性剪接变体”生物化学和生物物理研究通讯。

塩沢俊一, 駒井浩一郎, 小西良武 他: "慢性関節リウマチの疾患遺伝子"ゲノム医学. 1(2). 27-37 (2001)

Shunichi Shiozawa、Koichiro Komai、Yoshitake Konishi 等：“类风湿性关节炎的疾病基因”基因组医学 1(2)。

塩沢俊一, 小西良武, 駒井浩一郎 他: "慢性関節リウマチと疾患遺伝子"最新医学. 56(4). 13-24 (2001)

Shunichi Shiozawa、Yoshitake Konishi、Koichiro Komai 等人：“类风湿性关节炎和疾病基因”最新医学 56(4)。

駒井浩一郎, 塩沢俊一: "慢性関節リウマチの疾患感受性遺伝子探索"炎症と免疫. 10(4). 100-105 (2002)

Koichiro Komai，Shunichi Shiozawa：“类风湿性关节炎的疾病易感性基因搜索”炎症与免疫学 10(4) (2002)。

小西良武, 駒井浩一郎, 川崎博樹 他: "慢性関節リウマチの遺伝子解析"リウマチ科. 26(3). 225-230 (2001)

Yoshitake Konishi、Koichiro Komai、Hiroki Kawasaki 等：“类风湿性关节炎的基因分析”Rheumatology 26(3)。