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関節リウマチ疾患遺伝子Dblプロトオンコジーンによる分子病態メカニズム解明

类风湿性关节炎疾病基因Dbl原癌基因分子病理机制的阐明

基本信息

批准号：
16790553
负责人：
駒井浩一郎
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

関節リウマチ(RA)疾患遺伝子候補としてDblプロトオンコジーンのエクソン23,24欠失型スプライシングバリアント(Dbl/del)を家族発症患者家系中に有意に見出し、低分子量Gタンパク質Cdc42に対するグアニンヌクレオチド交換活性が低下していることをin vitroで明らかにしている(Komai et al., BBRC, 299(3),455,2002)。低分子量Gタンパク質Rhoファミリー(Rho, Rac, Cdc42など)はDblなどのグアニンヌクレオチド交換因子によって活性化され、活性化状態で各種のエフェクターと結合し、細胞の増殖、分化、接着、あるいは細胞骨格の制御などの生理機能を司る重要な因子であることから、Dblの機能低下は様々な生理現象へ影響を及ぼす可能性がある。そこで本研究ではRA患者検体におけるRhoファミリー活性化状況、およびDbl制御下現象である細胞内アクチン重合に起因する現象変化を検討した。具体的にはDbl/del mRNA発現RA患者の滑膜細胞中活性型Rhoファミリー量が減少していることをウェスタンブロット法により明らかにした。さらにDbl/del発現患者好中球、滑膜細胞をEGF刺激し重合アクチン分子をファロイジンFITCにより染色した結果、野生型を発現している場合と比較して顕著にアクチン重合量の低下が認められた。またDbl/delを強制発現させたNIH3T3細胞では細胞内Dbl/delは細胞質に存在しており野生型と変化がないものの、細胞マイクロスパイク形成が低下しており、さらにCOS7細胞に強制発現させFRAPアッセイにより分子移動性を解析した結果から、Dbl作用点である細胞膜周辺への分子移動性が低下していることを明らかにした。またDbl/del発現滑膜細胞ではアクチン重合に起因する浸潤遊走能が低下していることを明らかにした。

Candidate for joint disease (RA) disease survivor Dbl disease Dbl/de l) There is an intentional and low molecular weight G-containing Cd in the family of a familial hysteria patient. c42 に対するグアニンヌクレオチド exchange activity is low していることをin In vitro で明らかにしている(Komai et al., BBRC, 299(3),455,2002). Low molecular weight GタンパクRhoファミリー(Rho, Rac, Cdc42など)はDblなどのグアニンヌクレオチドExchange factorによってActivation, activation state, various combinations, cell proliferation and differentiation , and then, the important factor that controls the physiological function of the cell skeleton is the key factor.とから、Dbl のlow function は様々なphysiological phenomenon へinfluence を and ぼすpossibility がある.そこでThis study examines the activation status and および of RA patients' body におけるRhoファミリーThe phenomenon under Dbl control is caused by the overlap of intracellular cells and the change of the phenomenon. Specific にはDbl/del The amount of active Rhodenoids in synovial cells of patients with RA was reduced due to mRNA expression. In patients with Dbl/del disease, EGF stimulation of the glomus and synoviocytes coincides with the molecule FIT The results of C dyeing and wild-type dyeing are compared in the case of wild-type dyeing and the amount of overlap is low.またDbl/delをforced appearanceさせたNIH3T3 cellsではDbl/delはcells The existence of quality and the formation of wild type and transformation of cells are low and low. , the results of COS7 cell analysis and molecular mobility analysisから, Dbl action point is around the cell membrane and the mobility of molecules is reduced. The occurrence of Dbl/del synovial cells is caused by the overlap of synovial cells and the infiltration and migration ability of synoviocytes.

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Identification of New Effector Proteins of Cdc42 That Was Specifically Down-Regulated by Exon-Skipped Phenotype of Db1 Proto-Oncogene with Genetic Association with Rheumatoid Arthritis (RA)

鉴定与类风湿性关节炎 (RA) 遗传相关的 Db1 原癌基因外显子跳跃表型特异性下调的 Cdc42 新效应蛋白

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Arthritis & Rheumatism 第50巻・9号
影响因子：
0
作者：
Shiozawa S.;et al.;Hashiramoto A. et al.;塩沢俊一(共著);三浦靖史(共著);大澤佳代(共著);柱本照(共著);桂本照(共著);Koichiro Komai et al.
通讯作者：
Koichiro Komai et al.

Linkage解析によるRA関連遺伝子

RA相关基因连锁分析