梗塞後不全心のβ受容体シグナリングに対するアンジオテンシン受容体拮抗薬の効果

血管紧张素受体拮抗剂对梗塞后衰竭心脏β受体信号传导的影响

• 批准号: 13770364
• 负责人: 高橋 寿由樹
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770364/
• 关键词: 心不全; 心筋梗塞; βアドレナリン受容体; アンジオテンシンII受容体; シグナリング; プロテインキナーゼC; 左室リモデリング

代償性肥大から心不全に移行する際にβアドレナリン受容体(βAR)の反応性低下が見られ,心不全の病態形成に重要な役割を果していることが知られる。この機序の一つとしてβARとG蛋白の結合解離(uncoupling)が考えられる。不全心においてはβARキナーゼ1(βARK-1)の活性化によりβARのuncouplingが起こる。in vitroの実験でアンジオテンシンII(AII)受容体の下流にあるプロテインキナーゼC(PKC)がβARK-1を活性化させることが報告され,in vivoにおいてもAIIとβARの両シグナル伝達間に細胞内クロストークの存在することが想定される。本研究ではAII受容体拮抗薬(ARB)の投与によりこのクロストークを介してβARのシグナル伝達を変化させ,心筋梗塞(MI)後の左室(LV)機能が改善される可能性について検討した。左冠動脈結紮によるMIラットモデルを作成し,梗塞4週後に10mg/kg/日のカンデサルタンを2週間投与した投与群と非投与群に無作為に割り付けた。Sham手術群を対照群とした。投与群と非投与群ともに同程度にLV径増大,LV機能低下を認めた。イソプロテレノール(ISO)で刺激した際のLV max dP/dtの上昇は非投与群では低下したが,投与群では回復が見られた。非投与群の非梗塞部心筋において高親和性βARの比率およびISO刺激下のcAMP産生能は,対照群と比較していずれも低下した。この結果は非梗塞部心筋においてβARのuncouplingが生じていることを示すが,投与群では軽減された。イムノブロット法によると,非投与群の膜分画におけるβARK-1の発現亢進はARBによって抑制された。また,膜分画におけるPKC-εの蛋白発現は投与群の方が非投与群よりも低かった。他のβARKおよびPKCアイソフォームの発現については3群間で差がなかった。以上の結果からARBの投与によりMI後の不全心筋におけるβARのシグナル伝達が改善され,この現象の原因としてβARK-1とPKC-εを介したAIIとβAR間のシグナル伝達のクロストークが関与した可能性があると考えられた。

Compensatory hypertrophy, cardiac insufficiency, migration of the heart, beta receptor receptor (βAR) reaction It is important to see the morbidity of hyposexuality and heart insufficiency. The binding and dissociation (uncoupling) of βAR and G protein is the test of the machine sequence.无心においてはβARキナーゼ1(βARK-1)のactivationによりβARのuncouplingが开こる. in in vitroの実験でアンジオテンシンII (AII) receptor no indecent fluidインキナーゼC(PKC)がβARK-1をActivationさせることがreportされ,in vivoにおいてもAIIIとβARの両シグナル伝达间に クロストークのexistent in the cell することが presumed される. This study is based on the administration of AII receptor antagonist (ARB) to the AII beta AR receptor There is no possibility of improvement in left ventricular (LV) function after myocardial infarction (MI). Left coronary artery ligation MIラットデルをmade, 10mg/kg/ 4 weeks after infarction日のカンデサルタンを2 weeks investment and investment in the group and non-investment in the group and inaction and cutting and payment. Sham surgery group を対毾群 とした. The LV diameter increases to the same extent as those who participate in the group and those who do not participate in the group, and the LV function is lowered.イソプロテレノール(ISO)でstimulatingしたinteriorのLV max dP/dtのriseはnon-investment and groupではlowerしたが,investment and groupではreplyが见られた. The high-affinity βAR ratio of the non-infarcted myocardium of the non-administered group is the cAMP production capacity under ISO stimulation, and the comparison of the low-affinity βAR of the non-injection group.このRESULTS は Non-infarcted heart muscle においてβAR のuncoupling が生じていることをshows すが, and the investment group では軽 minus された.イムノブロット法によると, non-invested group film division painting におけるβARK-1 の発 is now hyperactive はARB によって suppresses された.また, the film is divided into PKC-εのprotein 発appears and the group is not cast. His のβARK およびPKC アイソフォームの発appears については3 group でdifferent がなかった. The results of the above are the improvement of the incomplete heart muscle after the administration of ARB and MI, and the cause of the phenomenon of ARB and MI. ARK-1とPKC-εを IntroductionしたAIIとβAR间のシグナル伝达のクロストークが关与したpossibilityがあると考えられた.

项目成果

Tahakashi T, Anzai T, Maekawa Y, et al.: "Angiotensin receptor blockade improves β-adrenergic receptor desensitization in postinfarction left ventricular remodeling"Circulation. 104. II-279-280 (2001)

Tahakashi T、Anzai T、Maekawa Y 等人：“血管紧张素受体阻断可改善梗塞后左心室重塑中的 β-肾上腺素能受体脱敏”循环。104。II-279-280 (2001)

Anzai T, Yoshikawa T, Takahashi T, et al.: "Early use of beta-blockers is associated with an attenuation of serum C-reactive protein elevation and a favorable short-term prognosis after acute myocardial infarction"J Am Coll Cardiol. 37. 317A (2001)

Anzai T、Yoshikawa T、Takahashi T 等人：“早期使用 β 受体阻滞剂与血清 C 反应蛋白升高的减弱以及急性心肌梗死后良好的短期预后相关”J Am Coll Cardiol。

Maekawa Y, Anzai T, Yoshikawa T, Takahashi T, et al.: "Prognostic significance of peripheral monocytosis after reperfused acute myocardial infarction:a possible role for left ventricular remodeling"J Am Coll Cardiol. 39. 241-246 (2002)

Maekawa Y、Anzai T、Yoshikawa T、Takahashi T 等人：“再灌注急性心肌梗死后外周单核细胞增多的预后意义：左心室重塑的可能作用”J Am Coll Cardiol。

Takahashi T, Anzai T, Yoshikawa T, et al.: "Effect of preinfarction angina on ST-segment resolution after primary angioplasty for acute myocardial infarction"Circulation. 104. II-728 (2001)

Takahashi T、Anzai T、Yoshikawa T 等人：“梗死前心绞痛对急性心肌梗死初次血管成形术后 ST 段消退的影响”循环。

Anzai T, Yoshikawa T, Takahashi T, et al.: "Association between persistent elevation of plasma IL-6 level and left ventricular remodeling after acute myocardial infarction"Circulation. 104. II-488 (2001)

Anzai T、Yoshikawa T、Takahashi T 等人：“血浆 IL-6 水平持续升高与急性心肌梗死后左心室重塑之间的关联”循环。