DNAに作用するスレーディングインターカレータ型低酸素細胞放射線増感剤の開発

开发作用于DNA的滑动嵌入器型缺氧细胞放射增敏剂

• 批准号: 13770507
• 负责人: 宇都 義浩
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770507/
• 关键词: 低酸素細胞放射線増感剤; スレーディングインターカレータ; DNA結合分子; p53タンパク; pifithrin-α; ナフタレンジイミド; 2-ニトロイミダゾール

本年度の目的は,DNA結合型の低酸素細胞放射線増感剤の開発であり,これまでに,スレーディングインターカレータであるナフタレンジイミド分子にメチレンアミド側鎖を介して2つの2-ニトロイミダゾール分子を導入したTX-1932の合成に成功している.TX-1932は低濃度(0.01mM)において有効増感率1.6を超える増感効果を有するが,水溶性が低く,また難水溶性であることが問題であった.TX-1932の水溶性を高める目的で種々の誘導体化を行ったものの,水溶性が上がると同時に細胞毒性も高くなり,本来の放射線照射下で抗腫瘍効果を示す放射線増感剤としては不適格であった.そこで,本年度は,DNAに直接結合するのではなく,DNAに結合して転写調節を行うp53タンパクに特異的に結合する分子に放射線増感効果を持たせた分子設計・合成を行った.p53タンパクに特異的に結合する分子としては,現在pifithrin-αが唯一の分子として知られている.pifithrin-αの構造的特長として,テトラハイドロイミノチアゾール環にメチルアセトフェノンが結合している.そこで,メチルベンゼン基を2-ニトロイミダゾール基に置換することにより,p53タンパク結合性を保持しかつ放射線増感効果を有するのではないかと考えた.この考えのもとに分子設計・合成したTX-2004は,TX-1932と比較して高い水溶性(水・オクタノール分配係数(P)=1.76),比較的低い細胞毒性(MTT IC_<50>=0.3mM, EMT6/KU細胞),非常に高い増感効果(増感率(ER)=1.85(0.01mM))を有することを明らかにした.また,TX-2004の水溶性を高めたTX-2051も合成に成功しており,今後はTX-2004とあわせてさらなる生物活性の検討を行い,日本初の放射線増感剤の創製を目指していく予定である.

The purpose of this year is to open the DNA-combined low-acid cell radiosensitivity assay and to detect the activity of the receptor. The TX-1932 synthesis was successful. TX-1932 low temperature (0.01mM). The sensitivity was 1.6. TX-1932 water-soluble high-temperature chemicals. TX-1932 all kinds of water-soluble high-temperature chemicals are used to treat water-soluble chemicals, and the water-soluble ones are at the same time with a high level of cytotoxicity. The effect of radiation exposure indicates that the radiation response is not sensitive to radiation. In this year's edition, DNA has directly combined with the template, the DNA with the write, and the molecular radiosensitivity, with the combination of the molecular design and synthesis of the target. The combination of the molecular marker of the pifithrin- α, is now available for the unique molecular marker of pifithrin- α, which has been created by pifithrin-α. This is the combination of the environmental protection and the environmental protection. There is a significant difference between the two groups, and the combination of p53 and p53 is effective in the treatment of radiation damage. TX-2004 was synthesized by molecular design. The water solubility of TX-1932 was higher than that of 0.01mM (P = 1.76), low cytotoxicity (MTT IC_<50>=0.3mM, 0.01mM) and very high susceptibility (ER = 1.85 (0.01mM)). TX-2004, TX-2004, water-soluble, high-water-soluble, TX-2051-synthesized successfully, and in the future, in the future, the biological activity of the compound has been determined.