Design and synthesis of acetylglucose-modified dasatinib and evaluation of radiosensitizing effect

乙酰葡萄糖修饰达沙替尼的设计合成及放射增敏作用评价

• 批准号: 21K07567
• 负责人: 宇都 義浩
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07567/
• 关键词: 放射線増感剤; アセチルグルコース; ダサチニブ

本研究の目的は，アセチルグルコース修飾ダサチニブの抗腫瘍活性や放射線増感活性の詳細な機序を明らかにし，腫瘍移植鶏卵モデルを用いて放射線増感剤としての有用性を評価して最適なリード化合物を設計・合成し，臨床利用が可能な放射線増感剤の創出を行うことである．今年度は、コハク酸修飾ダサチニブの合成とUTX-136の細胞内外の薬物動態、チロシンキナーゼ活性を評価した。得られた結果として、コハク酸とダサチニブを縮合することにより化合物2を得た。UTX-136は細胞内外で化合物2を介してダサチニブが生成されることを確認した。また、UTX-136はダサチニブと同様にチロシンキナーゼ(c-Src)を阻害していないことを確認した。細胞外ではUTX-136の添加後1時間で86%が分解し、48時間後で完全に分解した。細胞内ではUTX-136が少し取り込まれ、細胞外と同様の経路で分解していた。このことから、UTX-136は細胞外で大部分が分解されてから細胞内に取り込まれていることが分かった。UTX-136またはダサチニブで処理した細胞からタンパク質を抽出してc-Src抗体によるウェスタンブロット解析を行ったところ、両群ともc-Srcの発現量の低下は確認されなかった。現在はp-c-Srcの希釈倍率や反応時間を検討中である。今後、チロシンキナーゼ阻害活性および腫瘍移植鶏卵モデルを用いた放射線増感活性を評価し、本研究を完了する予定である。

The purpose of this study is to clarify the detailed mechanism of radiation sensitizing activity of tumor cells, evaluate the usefulness of radiation sensitizing agents for tumor transplantation, and design, synthesize, and develop radiation sensitizing agents for clinical use. This year, the synthesis of UTX-136 and its intracellular and extracellular chemical dynamics and activity were evaluated. The result is compound 2. UTX-136 was identified as a compound produced in and out of cells. The UTX-136 is the only one that can be used to identify the damage. Extracellular UTX-136 was 86% decomposed 1 time after addition and completely decomposed 48 times after addition. Intracellular UTX-136 is reduced in number and extracellular UTX-136 is reduced in number. UTX-136 is mostly decomposed outside the cell. UTX-136 was identified as a low level of c-Src antibody detection in the presence of c-Src. Now p-c-Src is the best way to improve the quality of the product. In the future, we will evaluate the radiosensitizing activity of tumor cells and transplant cells, and complete the study.

项目成果

アセチルグルコース修飾Ceritinibの放射線増感としての創薬研究

乙酰葡萄糖修饰的色瑞替尼作为放射增敏剂的药物发现研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 樫原 誉，合田 萌々花，宇都 義浩 ，山田 久嗣

Drug discovery of acetyl-glucose-modified Dasatinib as a radiosensitizer

乙酰葡萄糖修饰的达沙替尼作为放射增敏剂的药物发现

• 发表时间: 2021
• 作者: Yamazaki H;Suzuki G;Masui K;Aibe N;Shimizu D;Kimoto T;Yamada K;Shiraishi T;Fujihara A;Okihara K;Yoshida K;Nakamura S;Okabe H.;中内洸希，宇都義浩
• 通讯作者: 中内洸希，宇都義浩