Design and synthesis of acetylglucose-modified dasatinib and evaluation of radiosensitizing effect

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本研究の目的は，アセチルグルコース修飾ダサチニブの抗腫瘍活性や放射線増感活性の詳細な機序を明らかにし，腫瘍移植鶏卵モデルを用いて放射線増感剤としての有用性を評価して最適なリード化合物を設計・合成し，臨床利用が可能な放射線増感剤の創出を行うことである．今年度は、コハク酸修飾ダサチニブの合成とUTX-136の細胞内外の薬物動態、チロシンキナーゼ活性を評価した。得られた結果として、コハク酸とダサチニブを縮合することにより化合物2を得た。UTX-136は細胞内外で化合物2を介してダサチニブが生成されることを確認した。また、UTX-136はダサチニブと同様にチロシンキナーゼ(c-Src)を阻害していないことを確認した。細胞外ではUTX-136の添加後1時間で86%が分解し、48時間後で完全に分解した。細胞内ではUTX-136が少し取り込まれ、細胞外と同様の経路で分解していた。このことから、UTX-136は細胞外で大部分が分解されてから細胞内に取り込まれていることが分かった。UTX-136またはダサチニブで処理した細胞からタンパク質を抽出してc-Src抗体によるウェスタンブロット解析を行ったところ、両群ともc-Srcの発現量の低下は確認されなかった。現在はp-c-Srcの希釈倍率や反応時間を検討中である。今後、チロシンキナーゼ阻害活性および腫瘍移植鶏卵モデルを用いた放射線増感活性を評価し、本研究を完了する予定である。