Design and synthesis of acetylglucose-modified dasatinib and evaluation of radiosensitizing effect

乙酰葡萄糖修饰达沙替尼的设计合成及放射增敏作用评价

• 批准号: 21K07567
• 负责人: 宇都 義浩
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07567/
• 关键词: 放射線増感剤; アセチルグルコース; ダサチニブ

本研究の目的は，アセチルグルコース修飾ダサチニブの抗腫瘍活性や放射線増感活性の詳細な機序を明らかにし，腫瘍移植鶏卵モデルを用いて放射線増感剤としての有用性を評価して最適なリード化合物を設計・合成し，臨床利用が可能な放射線増感剤の創出を行うことである．今年度は、コハク酸修飾ダサチニブの合成とUTX-136の細胞内外の薬物動態、チロシンキナーゼ活性を評価した。得られた結果として、コハク酸とダサチニブを縮合することにより化合物2を得た。UTX-136は細胞内外で化合物2を介してダサチニブが生成されることを確認した。また、UTX-136はダサチニブと同様にチロシンキナーゼ(c-Src)を阻害していないことを確認した。細胞外ではUTX-136の添加後1時間で86%が分解し、48時間後で完全に分解した。細胞内ではUTX-136が少し取り込まれ、細胞外と同様の経路で分解していた。このことから、UTX-136は細胞外で大部分が分解されてから細胞内に取り込まれていることが分かった。UTX-136またはダサチニブで処理した細胞からタンパク質を抽出してc-Src抗体によるウェスタンブロット解析を行ったところ、両群ともc-Srcの発現量の低下は確認されなかった。現在はp-c-Srcの希釈倍率や反応時間を検討中である。今後、チロシンキナーゼ阻害活性および腫瘍移植鶏卵モデルを用いた放射線増感活性を評価し、本研究を完了する予定である。

は の purpose, this study ア セ チ ル グ ル コ ー ス modified ダ サ チ ニ ブ の swollen sores active rights are active の や radiation resistance detailed な machine sequence を Ming ら か に し, swollen sores transplantation 鶏 eggs モ デ ル を with い て radiation rights are tonic と し て の usefulness を review 価 し て optimum な リ ー ド compound を し design, synthesis, The clinical use of が may な radiofrequtor rays create を rows う とである とである とである. Our は, コ ハ ク acid modified ダ サ チ ニ ブ の synthetic と の UTX - 136 cells inside and outside の 薬 dynamic, チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ active を review 価 し た. Results have ら れ た と し て, コ ハ ク acid と ダ サ チ ニ ブ を condensation す る こ と に よ り compound 2 を た. UTX-136 <s:1> intracellular and extracellular で compound 2を mediates <s:1> てダサチニブが to generate される <s:1> とを とを, confirming <s:1> た. ま た, UTX - 136 は ダ サ チ ニ ブ と with others に チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ (c - Src) を resistance against し て い な い こ と を confirm し た. Extracellular で で UTX-136 <s:1> was added. At 1 time, で86%が decomposed で, and at 48 time, で completely に decomposed た た. Intracellular で が UTX-136が is less likely to be extracted from <s:1> 込まれ, and extracellular と is the same. The <s:1> pathway で is decomposed and <s:1> て た た た た た た. こ の こ と か ら, UTX - 136 most は extracellular で が decomposition さ れ て か ら intracellular に take り 込 ま れ て い る こ と が points か っ た. UTX - 136 ま た は ダ サ チ ニ ブ で 処 Richard し た cells か ら タ ン パ ク qualitative を spare し て c - Src antibody に よ る ウ ェ ス タ ン ブ ロ ッ ト parsing line を っ た と こ ろ, struck group と も c - Src の 発 low amount is の は confirm さ れ な か っ た. Now, <s:1> p-c-Src is in the process of や inverting 応 time を検 for である. In the future, チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against active お よ び swollen sores transplant 鶏 eggs モ デ ル を with い た radiation rights are active を review 価 し finished, this study を す る designated で あ る.

项目成果

アセチルグルコース修飾Ceritinibの放射線増感としての創薬研究

乙酰葡萄糖修饰的色瑞替尼作为放射增敏剂的药物发现研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 樫原 誉，合田 萌々花，宇都 義浩 ，山田 久嗣

Drug discovery of acetyl-glucose-modified Dasatinib as a radiosensitizer

乙酰葡萄糖修饰的达沙替尼作为放射增敏剂的药物发现

• 发表时间: 2021
• 作者: Yamazaki H;Suzuki G;Masui K;Aibe N;Shimizu D;Kimoto T;Yamada K;Shiraishi T;Fujihara A;Okihara K;Yoshida K;Nakamura S;Okabe H.;中内洸希，宇都義浩
• 通讯作者: 中内洸希，宇都義浩