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p53の阻害を介して正常細胞へのダメージを軽減する低酸素細胞放射線増感剤の開発

p53の阻害を介して正常細胞へのダメージを軽減する低酸素細胞放射線増感剤の開発
开发低氧细胞放射增敏剂，通过抑制 p53 减少对正常细胞的损伤
批准号：
15790671
负责人：
宇都 義浩
金额：
$2.24万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2003 至 2005
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790671/
关键词：
低酸素細胞放射線増感剤p53阻害財放射線防護剤ニトロイミダゾールpifithrin-α温熱アポトーシスp53阻害剤

项目摘要

项目成果

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本研究目的は,従来のニトロイミダゾール型低酸素細胞放射線増感剤にp53を"一過的かつ可逆的"に阻害する機能を付加することにより低酸素腫瘍細胞の放射線感受性を高めつつ,腫瘍組織周辺に存在する正常細胞の細胞死(副作用)を低減するバイファンクショナル低酸素細胞放射線増感剤の開発である.本年度は,TX-2004,TX-2071及びTX-2072を用いて,野生型p53を組み込んだH1299/wtp53細胞と変異型p53を組み込んだH1299/mp53細胞に対する温熱死の防護効果を調べた.コントロール化合物としてpifithrin-αおよびpifithrin-βを用いた.その結果,H1299/wtp53細胞において,TX-2004はpifithrin-αおよびpifithrin-βと同等のp53依存的細胞死の防護が見られた.しかしながら,H1299/mp53細胞においても細胞死が見られたことから,p53特異的な作用機構であるとは決定できなかった.次に,更なる構造活性相関としてTX-2004のメチレンリンカーの長さを変化させたTX-2088(メチレン鎖=3)及びTX-2112(メチレン鎖=4)を合成し,同様にp53依存的細胞死の防護を調べた.その結果,H1299/wtp53細胞の温熱処理による細胞死に対して,TX-2088はTX-2004よりも高い防護効果を示した.よって,標的部位は不明であるが,イミノチアゾール骨格と2-ニトロイミダゾール骨格の間の距離にはある程度の自由度があり,メチレン鎖が3つのTX-2088の方がより空間的相互作用が有利に働くと考えられる.これらの結果は本研究にて初めて得られたものであり,本研究目的である「p53の阻害を介して正常細胞へのダメージを軽減する低酸素細胞放射線増感剤の開発」に対して極めて重要な知見であることが示唆された.
期刊论文(14)
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会议论文
The usefulness of continuous administration of hypoxic cytotoxin combined with mild temperature hyperthermia, with reference to effects on quiescent tumor cell populations.
持续施用缺氧细胞毒素与温和温度热疗相结合的有用性，参考对静止肿瘤细胞群的影响。
DOI： --
发表时间： 2005
期刊： International Journal of Hyperthermia (in press)
影响因子： --
作者： [Shin-ichiro Masunaga, Yoshihiro Uto, Tetsuya Oshikawa, Suzuki Kenji, Hideko Nagasawa, Yoshihiro Uto, Shin-ichiro Masunaga]
通讯作者： Shin-ichiro Masunaga
Combination of the antivascular agent ZD6126 with hypoxic cytotoxin treatment, with reference to the effect on quiescent tumor cells and the dependency on p53 status of tumor cells
抗血管药物ZD6126与缺氧细胞毒素治疗的组合，参考对静止肿瘤细胞的影响以及对肿瘤细胞p53状态的依赖性
DOI： --
发表时间： 2006
期刊： Oncology Report 14・2
影响因子： --
作者： [S.Masunaga, K.Ono, 他9名]
通讯作者： 他9名
TX-1877, a bifunctional hypoxic cell radiosensitizer, enhances anticancer host response : Immune cell migration and nitric oxide production
TX-1877，一种双功能缺氧细胞放射增敏剂，增强抗癌宿主反应：免疫细胞迁移和一氧化氮产生
DOI： --
发表时间： 2005
期刊： Int J Cancer 116・4
影响因子： --
作者： [Nakamura E, Megumi Y, Kobayashi T, Kamoto T, Ishitoya S, Terachi T, Tachibana M, Matsushiro H, Habuchi T, Kakehi Y, Ogawa O., Tetsuya Oshikawa]
通讯作者： Tetsuya Oshikawa
Angiogenesis inhibitor TX-1898 : synthesis of the enantiomers of sterically diverse haloacetylcarbamoyl-2-nitroimidazole hypoxic cell radiosensitizers.
血管生成抑制剂 TX-1898：空间多样化的卤代乙酰氨基甲酰基-2-硝基咪唑缺氧细胞放射增敏剂的对映体的合成。
DOI： --
发表时间： 2004
期刊： Bioorganic & Medicinal Chemistry 12
影响因子： --
作者： [Anraku M, Tsurusaki Y, Watanabe H, Maruyama T, Kragh-Hansen U, Otagiri M., Cheng-Zhe Jin]
通讯作者： Cheng-Zhe Jin
共 13 条
    アセチルグルコース修飾スルファサラジンの分子設計・合成と放射線増感作用の評価
    • 批准号：
      24K10911
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    • 资助金额：
      $3.0万
    • 财政年份：
      2024
    • 负责人：
      宇都 義浩
    • 依托单位：
      The University of Tokushima
    Design and synthesis of acetylglucose-modified dasatinib and evaluation of radiosensitizing effect
    • 批准号：
      21K07567
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    • 资助金额：
      $2.75万
    • 财政年份：
      2021
    • 负责人：
      宇都 義浩
    • 依托单位：
      The University of Tokushima
    DNAに作用するスレーディングインターカレータ型低酸素細胞放射線増感剤の開発
    • 批准号：
      13770507
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
    • 资助金额：
      $1.34万
    • 财政年份：
      2001
    • 负责人：
      宇都 義浩
    • 依托单位：
      The University of Tokushima