t(4;12)T細胞性悪性リンパ腫における新規TEL融合遺伝子の単離と病態解明

新型 TEL 融合基因的分离及 t(4;12) T 细胞恶性淋巴瘤病理学的阐明

• 批准号: 13770586
• 负责人: 矢ケ崎 史治
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Saitama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770586/
• 关键词: 染色体転座; 末梢T細胞性悪性リンパ腫; t(4;12)(p16;p13); FGFR3; TEL; ETV6; TEL-FGFR3キメラ遺伝子; チロシンキナーゼ型受容体; 形質転換能

平成13年度はt(4;12)(p16;p13)を有する末梢性T細胞悪性リンパ腫における転座切断点と融合遺伝子の発現をFISH法およびRT-PCR法を用いて解析した。FISH法による解析の結果、4p16転座切断点にはfibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3)が、12p13切断点にはETV6が存在し、転座の結果ETV6-FGFR3融合遺伝子が発現していることを明らかにした。融合転写産物は塩基配列解析の結果、ETV6のhelix-loop-helix (HLH)ドメインにリガンド結合領域を欠いたFGFR3のチロシンキナーゼドメインがインフレームに融合を起こしていることが判明した。通常、受容体型チロシンキナーゼであるFGFR3は造血細胞には発現していないが、FGFR3のC末に対する抗血清を用いた免疫組織染色により、患者リンパ節においてFGFR3が強発現していることが明らかになった。以上より本転座ではE7V6のプロモーター活性によって異所性に発現したFGFR3がHLHを介したホモオリゴマー形成により、リガンド非依存性に相互的リン酸化を生じ、恒常的にチロシンキナーゼが活性化することが発癌の原因として考えられ、同内容をCancer Researchに報告した。平成14年度は患者検体より得たE7V6-FGFR3融合遺伝子を、ほ乳類発現ベクターに組み換えて、IL-3依存性マウスB細胞株(BaF3)に遺伝子導入し安定発現細胞株を作成した。その結果、ETV6-FGFR3安定発現細胞株ではIL3非依存性に自律増殖することが明らかになり、IL-3添加によっても、その増殖活性には影響は認められなかった。以上より新規転座t(4;12)(p16;p13)により発現するETV6-FGFR3融合遺伝子は形質転換能を有し、発ガンに寄与していると考られる。今後はFGFR3の恒常的チロシンキナーゼ活性化の機構を更に検討していく予定である。

In 2013, t(4;12)(p16;p13) was analyzed by FISH and RT-PCR methods for the expression of peripheral T cell DNA. FISH analysis results showed that ETV6 existed at the cleavage point of 4p16 and ETV6-FGFR3 existed at the cleavage point of 12p13. As a result of the analysis of the base alignment of the fusion product, the helix-loop-helix (HLH) of ETV6 was identified as the starting point of fusion in the domain of FGFR3. In general, FGFR 3 is expressed in hematopoietic cells, FGFR 3 is expressed in antisera, and FGFR3 is expressed in cells. The above results are reported in Cancer Research on the basis of the following findings: (1) The activity of E7V6 is dependent on FGFR3,(2) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR3,(3) The activity of E7V6 is dependent on FGFR 3,(4) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR 3,(5) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR3,(6) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR3,(7) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR 3,(8) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR 3,(9) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR 3,(8) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR 3,(9) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR 3,(9) The activity of E7 V6 is dependent on FGFR 3,(9) The activity of E7V6 is dependent on FGFR 3. E7V6-FGFR3 fusion gene was obtained from patients in 2014, and a stable B cell line (BaF3) was established by gene introduction and development in breast cancer. The results showed that ETV6-FGFR3 stably developed cell lines were resistant to IL-3-independent auto-proliferation, IL-3 addition, and anti-proliferation. The above new locus t(4;12)(p16;p13) indicates that the ETV6-FGFR3 fusion gene has the ability to change its shape and quality. In the future, the mechanism of FGFR3 activation will be discussed.

项目成果

Fumiharu Yagasaki, et al.: "Fusion of ETV6 to fibroblast growth factor receptor 3 in PTCL with a t(4;12)(p16;p13) chromosomal translocation"Cancer Research. 61. 8371-8374 (2001)

Fumiharu Yagasaki 等人：“ETV6 与 PTCL 中成纤维细胞生长因子受体 3 的融合，伴有 t(4;12)(p16;p13) 染色体易位”癌症研究。