ヒト死後脳・動物モデルを用いた精神疾患におけるRNA-editingの影響評価

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セロトニン2C受容体(HTR2C)はRNAeditingと呼ばれる機構によりmRNA。中の5ヶ所のアデノシン(siteA-E)が、イノシンに変換されるイノシンは生体内でグアノシンンとして認識されるため、アミノ酸配列の異なる多数のHTR2Cが産生される。近年、HTR2CのRNA editingが、自殺者死後脳、統合失調症患者死後脳、抗欝薬の投与などで変動することが報告されており。精神疾患の関わりについての関心が高まっている。我々は既にコカインやレセルピンの投与でRNA editing率は変動しないことを示している。今回、精神疾患患者死後脳(躁うつ病・うつ病・統合失調症健常者)とうつ病動物モデル(learned helplessness, LHラット)におけるRNA editingを解析した。その結果、siteA及びsite Dについては死後脳診断群間の有意な変動は認められなかりたものの、自殺者患者では非自殺者患者に比べsiteAのediting率の上昇が認められた。LHラットではsiteEのediting率の上昇と薬剤投与による下降が認められた。自殺者死後脳でのediting率上昇、fluoxetine投与によるediting率の減少はすでに報告されており、我々の実験系でも同様の現象が確認できたといえる。これらに加え、我々はLHratにおけるsiteEのediting率上昇を認め、薬剤非依存的にRNA editingが変動し得ることを示した。興味深いことに、LHratにおけるRNA editikg率の変動は、関連する遺伝子群の発現変動を伴っておらず、RNA editing酵素の細胞内局在など、蛋白質レベルでの制御が関連していることが示唆された。本研究における死後脳サンプルは米国スタンレー脳バンクから供与されたものである。動物実験は理化学研究所動物実験委員会の承認を得、規定の下で実施した。