新規リン利尿ホルモンの標的分子解明と高リン血症治療法の確立

新型磷酸利尿激素靶分子的阐明及高磷血症治疗方法的建立

• 批准号: 14770552
• 负责人: 伊藤 美紀子
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770552/
• 关键词: 腎不全; 無機リン; 高リン血症; Na依存性リン酸トランスポーター; FGF23; PHEX; Na依存性リン酸輸送体

慢性腎不全患者は、糖尿病性腎症の著しい増加や社会の高齢化により年々増加の一途をたどり、現在20万人を数えている。このほとんどが血液透析患者であり、長期透析患者では高リン血症が予後を左右する重要な問題となっている。慢性腎不全患者における治療には、活性型ビタミンDやリン結合薬によりコントロールが試みられているが多くの問題点が残されており、臨床の場では安全なリン吸収阻害剤が切望されている。しかしながら、血中リン濃度の変化がもたらす各組織における分子シグナルやリン濃度を調節する真の作用機序は明らかではない。本研究は新規リン利尿ホルモンの標的分子とその調節系を解明するものである。生体内のリン調節はおもに腎臓で行われ、腎近位尿細管に存在するNa依存性リン酸トランスポーター(NaPi)が重要な役割を果たしている。食餌性のリンおよび副甲状腺ホルモン(PTH)はNaPiの刷子縁膜から細胞質へのエンドサイトーシスを誘導し、リンの再吸収を阻害する。我々はNaPiのエンドサイトーシスに関与する領域に結合する蛋白質が、食餌性リン並びにPTHのシグナルを伝える分子であると考えた。そこで本分子を同定するために、yeast two-hybrid法を用いてラット腎皮質ライブラリーのスクリーニングを行った。その結果、NaPiに特異的に結合する分子PEX19を同定した。さらにその分子の機能解析を行った結果、食餌性リン・PTHに応答し、NaPiのシグナルを伝える分子である可能性が示唆された。またリン代謝に重要な働きをすると考えられているPHEX遺伝子は、ショウジョウバエにも保存されており、下等な生物からほ乳類に至るまで、共通したリン代謝調節機構が存在することが明らかになった。これらの研究は慢性透析療法患者に使用できる安全なリン代謝改善薬の開発につながるものと期待できる。

The number of patients with chronic renal insufficiency and diabetic nephropathy is increasing, and the number of people with chronic renal insufficiency is increasing. This is an important issue for hemodialysis patients and patients on long-term dialysis who are hyperactive. Chronic renal insufficiency patients, treatment, active type of vitamin D, combination of drug, drug test, many problems, residual drug, clinical safety, absorption resistance agent is expected. The mechanism of action of molecular regulation of serum concentration in various tissues is clear. This study is aimed at elucidating the regulatory system of diuretic molecules. In vivo, the regulation of protein in the kidney and the existence of Na dependent protein in the urine tubule play an important role in the regulation of protein. The bait and parathyroid hormone (PTH) induce the end-effector cells in the cytoplasm between the brush membranes of NaPi and prevent the resorption of the bait. The protein, the prey, and the PTH are the molecules that bind to each other. This molecule is determined by the yeast two-hybrid method. As a result, NaPi binds to PEX19. The results of molecular function analysis, predatory activity, PTH response, and molecular potential of NaPi were demonstrated. The metabolism is important, and the metabolism is common. These studies are expected to improve the safety and development of metabolic agents in chronic dialysis patients.

项目成果

宮本 賢一 他: "副甲状腺ホルモン(PTH)による腎カルシウム、リン、ビタミンD代謝調節について"THE BONE. 18(1). 33-38 (2004)

Kenichi Miyamoto 等人：“甲状旁腺激素 (PTH) 对肾脏钙、磷和维生素 D 代谢的调节”THE BONE 18(1) (2004)。

Ito M.et al.: "Interaction of a farnesylated protein with renal type IIa Na/Pi cotransporter in response to parathyroid hormone and dietary phosphate."Biochemical J.. 377(3). 607-616 (2004)

Ito M.等人：“法尼基化蛋白与肾 IIa 型 Na/Pi 协同转运蛋白对甲状旁腺激素和膳食磷酸盐的反应的相互作用。”Biochemical J.. 377(3)。

宮本 賢一 他: "遺伝性くる病"内科. 92. 89-92 (2003)

Kenichi Miyamoto 等人：“遗传性佝偻病”内科医学。 92. 89-92 (2003)

桑波田雅士 他: "生体内の無機リン酸感受機構"腎と骨代謝. 15(1). 27-32 (2002)

Masashi Kuwabata 等人：“体内无机磷酸盐传感机制”肾脏和骨代谢 15(1) (2002)。

宮本 賢一 他: "PHEXの真の基質'phosphatonin'とは何か?"THE BONE. 17(5). 77-80 (2003)

Kenichi Miyamoto 等人：“PHEX 的真正底物是什么？THE BONE”17(5) (2003)。