インスリン抵抗性に伴う高血圧発症における組織レニン・アンジオテンシン系の関与

组织肾素-血管紧张素系统参与胰岛素抵抗相关高血压的发生

基本信息

  • 批准号:
    14770598
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.11万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 2003
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

インスリン抵抗性(IR)状態に伴う高血圧や血管内皮機能障害の発症機序と組織レニン・アンジオテンシン(RA)系との関連を明らかにするため、IRモデルラットおよびマウスにおけるRA系り動態とAT1受容体の役割について検討した。6週齢雄性Sprague-Dawleyラットを用い、8週間高フルクトース食(F群)あるいは標準食(C群)を摂取させ、各々その一部にAT1受容体拮抗薬(ロサルタン、30mg/kg/日)を投与し、(1)BasalおよびAII皮下注入(0.4mg/kg/日)時の7日間にわたる経時的な血圧変化を測定した。また、摘出胸部大動脈を用いて、(2)血管壁スーパーオキシドアニオン(O_2^-)生成量、NAD(P)Hオキシダーゼ活性を測定し、(3)等尺性張力試験により血管収縮、弛緩反応を検討した。さらに、AT1a受容体欠失マウス(AT1a-KO)とその対照マウス(C57BL/6J)にラット同様それぞれ8週間2種類の食餌を摂取させ、(4)RA系の遺伝子(アンジオテンシノーゲン、ACE、AT1a、AT1b、AT2のmRNA)および(5)NAD(P)Hオキシダーゼ構成蛋白(p22-phox、gp91-phox、p67-phox)の発現をそれぞれRT-PCR法、Western blot法により解析し、4群間で比較検討した。(1)F群ではC群と比較し、AII投与前の平均血圧は有意に高値であったが、AII注入によりその傾向はより増強した。両群ともロサルタン投与により血圧は低下し、C群との有意差は消失した。(2)F群ではC群と比較し、O_2^-生成量は約1.5倍、NAD(P)Hオキシダーゼ活性は約2倍の有意な高値を示した。ロサルタン投与により両者とも著明に低下し、C群との有意差は消失した。(3)フェニレフリンによる血管収縮反応には両群間で差はなかったが、F群ではC群と比較し、AIIによる収縮反応は低濃度から有意に亢進していた。アセチルコリンおよびA23187による内皮依存性の血管弛緩反応は、F群ではC群と比較し有意な低下を示した。ロサルタン投与により、AIIによる収縮は消失し、内皮依存性の血管弛緩反応は正常化した。(4)F群ではC群と比較し、AT1a mRNA発現のみが増加し、アンジオテンシノーゲン、ACE、AT1b、AT2、GAPDHのmRNA発現には4群間で差がなかった。(5)F群はC群と比較し、p22-、gp91-、p67-phoxの発現はいずれも増加していた。AT1a-KOはいずれの蛋白発現も著明に低下し、高フルクトース食負荷による発現増加は認められなかった。以上の結果より、IR状態における血圧上昇や内皮機能障害の機序には、組織AII/AT1a受容体機能の亢進を介するNAD(P)Hオキシダーゼの活性化によるO_2^-産生増加が関与すると考えられる。
IR state is associated with high blood pressure and vascular endothelial dysfunction, and the development mechanism and tissue changes of RA system are discussed in detail. At 6 weeks of age, male Sprague-Dawley rats were fed with high levels of vitamin C (F group), vitamin D (C group), and AT1 receptor antagonist (30mg/kg/day) in a portion of each group. Blood pressure changes were measured at 7 days of age when Basal and AII were subcutaneously injected (0.4 mg/kg/day). (2) Measurement of vascular wall temperature, NAD(P)H activity, and vascular contraction and relaxation. AT1a receptor is missing (AT1a-KO).(C57BL/6J) The same type of food was selected for 2 species of prey within 8 weeks,(4)RA was selected for the same type of food. The expression of protein (p22-phox, gp91-phox, p67-phox) was analyzed by RT-PCR and Western blot. (1)F The average blood pressure before and after AII injection is intentionally high. The blood pressure of the group C is lower than that of the group C. (2)F Compared with C group, O_2^-production is about 1.5 times, NAD(P)H activity is about 2 times and intentionally high. The difference between the two groups is obvious. (3)The blood vessels of the two groups are different. The blood vessels of the three groups are different. The blood vessels of the two groups are different. A23187 is the most important indicator of endothelium-dependent vasorelaxation, and F is the most important indicator of intentional depression. AII contraction disappears and endothelium-dependent vascular relaxation normalizes. (4)F The expression of AT1a mRNA increased in group C, and the expression of ACE, AT1b, AT2, and GAPDH mRNA decreased in group 4. (5)F The occurrence of group C, p22-, gp91-, p67-phox is increasing. AT1a-KO protein production in the middle of the day is low, high, food load is high, protein production is high, and protein production is high. The results showed that the increase of blood pressure and the mechanism of endothelial dysfunction in IR status were related to the increase of NAD(P)H and O_2^-production in AII/AT1a receptor hyperfunction.

项目成果

期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Fujioka H, Ayajiki K, SHinozakii K, Toda N, Okamura T: "Mechanisms underlying endothelium-dependent, nitric oxide-and prostanoid-independent relaxation in monkey and dog coronary arteries"Naunyn Schmiedergs Arch Pharmacol. 366・5. 488-495 (2002)
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
篠崎一哉, 西尾善彦, 柏木厚典, 岡村富夫: "インスリン抵抗性状態におけるプテリジン代謝を介した内皮機能調節の重要性"Therapeutic Research. 24・7. 1375-1382 (2003)
Kazuya Shinozaki、Yoshihiko Nishio、Atsunori Kashiwagi、Tomio Okamura:“胰岛素抵抗状态下蝶啶代谢调节内皮功能的重要性”治疗研究 1375-1382。
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  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Okamura T, Ayajiki K, Fujioka H, Shinozakii K, Toda N: "Neurogenic cerebral vasodilation mediated by nitric oxide"Jpn J Pharmacol. 88・1. 32-38 (2002)
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
篠崎一哉, 岡村富夫: "血管内皮細胞ストレスとインスリン抵抗性"内分泌・糖尿病科. 14・6. 644-650 (2002)
Kazuya Shinozaki,Tomio Okamura:“血管内皮细胞应激和胰岛素抵抗”内分泌和糖尿病系14・6(2002)。
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  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
篠崎一哉, 柏木厚典, 岡村富夫: "インスリン抵抗性に伴う血管内皮機能障害の分子機構"脈管学. 45・5. 301-304 (2002)
筱崎一也、柏木笃典、冈村富夫:“与胰岛素抵抗相关的血管内皮功能障碍的分子机制”血管学45・5(2002)。
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