インスリン抵抗性に伴う高血圧発症における組織レニン・アンジオテンシン系の関与

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インスリン抵抗性(IR)状態に伴う高血圧や血管内皮機能障害の発症機序と組織レニン・アンジオテンシン(RA)系との関連を明らかにするため、IRモデルラットおよびマウスにおけるRA系り動態とAT1受容体の役割について検討した。6週齢雄性Sprague-Dawleyラットを用い、8週間高フルクトース食(F群)あるいは標準食(C群)を摂取させ、各々その一部にAT1受容体拮抗薬(ロサルタン、30mg/kg/日)を投与し、(1)BasalおよびAII皮下注入(0.4mg/kg/日)時の7日間にわたる経時的な血圧変化を測定した。また、摘出胸部大動脈を用いて、(2)血管壁スーパーオキシドアニオン(O_2^-)生成量、NAD(P)Hオキシダーゼ活性を測定し、(3)等尺性張力試験により血管収縮、弛緩反応を検討した。さらに、AT1a受容体欠失マウス(AT1a-KO)とその対照マウス(C57BL/6J)にラット同様それぞれ8週間2種類の食餌を摂取させ、(4)RA系の遺伝子(アンジオテンシノーゲン、ACE、AT1a、AT1b、AT2のmRNA)および(5)NAD(P)Hオキシダーゼ構成蛋白(p22-phox、gp91-phox、p67-phox)の発現をそれぞれRT-PCR法、Western blot法により解析し、4群間で比較検討した。(1)F群ではC群と比較し、AII投与前の平均血圧は有意に高値であったが、AII注入によりその傾向はより増強した。両群ともロサルタン投与により血圧は低下し、C群との有意差は消失した。(2)F群ではC群と比較し、O_2^-生成量は約1.5倍、NAD(P)Hオキシダーゼ活性は約2倍の有意な高値を示した。ロサルタン投与により両者とも著明に低下し、C群との有意差は消失した。(3)フェニレフリンによる血管収縮反応には両群間で差はなかったが、F群ではC群と比較し、AIIによる収縮反応は低濃度から有意に亢進していた。アセチルコリンおよびA23187による内皮依存性の血管弛緩反応は、F群ではC群と比較し有意な低下を示した。ロサルタン投与により、AIIによる収縮は消失し、内皮依存性の血管弛緩反応は正常化した。(4)F群ではC群と比較し、AT1a mRNA発現のみが増加し、アンジオテンシノーゲン、ACE、AT1b、AT2、GAPDHのmRNA発現には4群間で差がなかった。(5)F群はC群と比較し、p22-、gp91-、p67-phoxの発現はいずれも増加していた。AT1a-KOはいずれの蛋白発現も著明に低下し、高フルクトース食負荷による発現増加は認められなかった。以上の結果より、IR状態における血圧上昇や内皮機能障害の機序には、組織AII/AT1a受容体機能の亢進を介するNAD(P)Hオキシダーゼの活性化によるO_2^-産生増加が関与すると考えられる。