腎細胞癌の骨転移メカニズムの解明および新規抗骨転移関連因子療法の開発

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臨床検体(研究使用に対する患者さんの同意が得られている)においてmRNA in situ hybridization法を用いた検討の結果、腎細胞癌の原発巣と比較して骨を含む転移巣での各種血管新生因子発現の亢進が認められた。我々は、これら因子のうちvascular endothelial growth factor(VEGF)に注目した。使用した腎細胞癌骨転移由来細胞株RBM1は、von Hippel-Lindau(VHL)癌抑制遺伝子のExon3の1塩基欠損を持ち、VHL遺伝子異常を持たない腎細胞癌細胞株と比較して、VEGFが高発現している。我々は骨転移巣における癌細胞と破骨細胞との相互作用が重要な因子と考えており、特に破骨細胞の分化と機能におけるVEGFの役割を検討した。結果、破骨前駆細胞から成熟破骨細胞へ分化する段階でVEGF受容体タイプ2(VEGFR2/Flk-1)の発現レベルに違いがあることを見出した。成熟破骨細胞より未熟な破骨前駆細胞でVEGFR2の発現が高く、VEGFの作用により破骨細胞の分化促進と機能亢進が認められた。この分化促進と機能亢進は、VEGFR2の阻害により抑えられた。これらのことよりVEGFが骨溶解において重要な役割を担っていると考えられた。今後、腎細胞癌骨転移モデルを用いたVEGFもしくはVEGFR2を標的とした治療を行う予定である。VEGF-VEGFR阻害は、腎細胞癌骨転移に対する新規治療になりうると考える。