インスリン様増殖因子系を標的とする消化器癌の発癌進展機構の解明と遺伝子治療

阐明胃肠癌的致癌进展机制及针对胰岛素样生长因子系统的基因治疗

• 批准号: 14704030
• 负责人: 山本 博幸
• 金额: $ 8.49万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14704030/
• 关键词: 消化器癌; IGF; IGI-Iレセプター; loss of imprinting; マトリライシン; proprotein convertase; dominant negative; 分子標的治療法; protein array; 浸潤先進部; Akt; アデノウイルス

消化器癌の発癌進展におけるインスリン様増殖因子(IGF)及びそのレセプターであるIGF-IRの役割について系統的に解析した。IGF-IIの発現亢進機構としてloss of imprintingの重要性を明らかにした。また、マトリライシンがIGFBP-3 proteaseとして機能し、IGFシグナルの亢進に深く関わっていることを明らかにした。Pro-IGF-IRからIGF-IRへの変換に重要なproprotein convertaseの発現亢進も明らかにした。さらに、ヒト膵臓癌細胞株においてIGF-IR dominant negative(IGF-IR/dn)によるIGF-IR阻害が下流のシグナル伝達に及ぼす影響ならびにIGF-IR/dnの腹膜播種モデルにおける抗腫瘍効果を検討した。膜貫通ドメインと細胞外ドメインを保持するIGF-IR/dnに比べ、細胞外成分のみからなる分泌型のIGF-IR/dnは、より強い抗腫瘍効果を示し、bystander効果が示唆された。IGF-IR/dnによる増殖抑制効果は主としてPI3-K/Akt系を介して、一方、アポトーシスの誘導は主にPI3-K/Akt系とp38系の両者を介して発揮されていると考えられた。IGF-IR/dnは、腹膜播種モデルにおいてリンパ節転移数と肝転移数を減じ、マウスの生存期間を有意に延長した。従って、IGF-IR/dnは膵臓がんの有望な分子標的治療法と成りえることが示唆された。大腸癌、胃癌においても同様の成果を得つつあり、研究全体を通して、消化器癌の発癌進展におけるインスリン様増殖因子系の重要性および治療の標的としての有用性を示すことができた。

Gastrointestinal cancer and cancer progression: IGF and IGFのレセプターであるIGF-IR のservice cut について system にanalytics した. The importance of IGF-II's hyperactive mechanism and loss of imprinting is clear. IGFBP-3 The function of protease is high, and the function of IGF is high and deep. Pro-IGF-IR is the key to IGF-IR and proprotein convertase is now hyperactive.さらに、ヒト赵臓 cancer cell line においてIGF-IR dominant negative(IGF-IR/dn)によるIGF-IR hinders the indecent nature of the negative (IGF-IR/dn) And it affects the anti-tumor effect of peritoneal sowing of IGF-IR/dn. Membrane-penetrating ドメインとExtracellular ドメインを maintains するIGF-IR/dn ratio, extracellular component のみからなる分Secretory type IGF-IR/dn is effective, strong anti-tumor effect is indicated, and bystander effect is indicated. IGF-IR/dnによるproliferation inhibitory effectは主としてPI3-K/Akt series をmediated して, one party, アポトーシスのinducing は主にPI3-K/Akt series とp38 series の両者を Introduction して発向されていると考えられた. IGF-IR/dn は, peritoneal seeding, モデルにおいてリンパ転综合, liver Ｂshift number, reduction, マウスのsurvival period, intentional extension, した.従って, IGF-IR/dnは膵臓がんの is a promising molecular target therapy and has become a promising drug. Colorectal cancer, gastric cancer research results, overall research progress, digestive system cancer progress The importance of the おけるインスリン様proliferation factor system and the usefulness of the としての in the treatment of およびた.

项目成果

Shina Horiuchi: "Association of Ets-related transcriptional factor E1AF expression with tumor progression and overexpression of MMP-1 and matrilysin in human colorectal cancer"Journal of Pathology. 200. 568-576 (2003)

Shina Horiuchi：“Ets 相关转录因子 E1AF 表达与肿瘤进展以及人结直肠癌中 MMP-1 和基质溶素过度表达的关联”病理学杂志。

Hiroyuki Yamamoto: "Differential involvement of the hypermethylator phenotype in hereditary and sporadic colorectal cancers with high-frequency microsatellite instability"Genes, Chromosomes and Cancer. 33. 322-325 (2002)

Hiroyuki Yamamoto：“高甲基化表型在具有高频微卫星不稳定性的遗传性和散发性结直肠癌中的不同参与”基因、染色体和癌症。

Hiroaki Takahashi: "Mucin phenotype and microsatellite instability in multiple early gastric cancers"International Journal of Cancer. 100. 419-424 (2002)

Hiroaki Takahashi：“多种早期胃癌中的粘蛋白表型和微卫星不稳定性”国际癌症杂志。

Hiroyuki Yamamoto: "Matrix metalloproteinase matrilysin in the progression of cancers of the digestive organs"Research Advances in Cancer. 2. 121-129 (2002)

Hiroyuki Yamamoto：“消化器官癌症进展中的基质金属蛋白酶基质溶解素”癌症研究进展。

Hiroyuki Yamamoto: "Gastrointestinal cancer of the microsatellite mutator phenotype pathway"Journal of Gastroenterology. 37. 153-163 (2002)

Hiroyuki Yamamoto：“微卫星突变表型途径的胃肠癌”胃肠病学杂志。