生理活性脂質SlP受容体群Edgファミリーによる両方向性細胞運動制御の分子基盤

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細胞運動は胎生期における器官・形態形成、生後においては炎症反応、癌の浸潤・転移、動脈硬化など様々な生理的・病的なプロセスに関与している。細胞運動は、生体では細胞遊走を正あるいは負に制御する種々の細胞外シグナル因子によって厳格に調節されている。スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は種々の細胞によって合成・放出され、血中に10^<-7>Mオーダーの濃度で存在する脂質メディエーターである。S1Pは血管内皮細胞に対して正の化学走化因子(ケモアトラクタント)として作用し、化学遊走を促進する。一方、ある種の癌細胞や血管平滑筋細胞に対しては負の化学走化因子(ケモリペラント)として作用し、化学遊走を抑制する。このことは、S1Pが生体内において細胞遊走の促進及び抑制の二方向性制御を及ぼしている可能性を示唆している。以前私達は、S1P受容体のうちS1P_1とS1P_3はともに細胞運動の分子スイッチと考えられる低分子量G蛋白質Racの活性を促進し、化学遊走を誘導するのに対し、S1P_2受容体は逆に細胞運動およびRac活性を抑制することを報告し、S1Pは異なる受容体サブタイプに作用することによってRac活性を二方向性に制御する結果、細胞遊走を正あるいは負に調節することを明らかにした。本研究では、S1P_2受容体によるRacの抑制にはRhoの活性化が必須であり、Rhoの上流には三量体G蛋白質G_<12>及びG_<13>が介在していることを証明し、細胞遊走の抑制性制御の分子基盤として、G_<12/13>-Rho-Rac抑制という新規情報伝達経路を明らかにした。