T細胞の補助受容体ICOS/H4の機能ならびにシグナル伝達経路の解析

T细胞共受体ICOS/H4的功能及信号转导通路分析

• 批准号: 14770145
• 负责人: 有村 裕
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770145/
• 关键词: T細胞; 補助受容体; ICOS; H4; CD28; Th分化

T細胞の補助刺激受容体CD28とICOS(H4)は、T細胞反応の増強やTh1/2分化、T細胞依存性抗原に対する抗体産生、アレルギーや自己免疫疾患に関与している。ICOSはCD28と比較してIFN-γ、IL-4、IL-10産生を同等に増強し、IL-2産生はきわめて弱いこと、細胞内ではPI3K/Akr経路を強く活性化し、逆にJNK経路の活性化は弱いことを見いだした(文献4)。したがってICOSとCD28は一部質的に異なるシグナルを供与することが明らかになった。つぎに活性化T細胞でのICOSの発現はBALB/cがC57BL/6よりも〜10倍高いことが分かり、これは一次刺激時のIL-4産生量に比例することが分かった。さらにこのIL-4産生の違いはIL-2を受け取ってそのシグナルを伝えられるか否かに原因があることを見いだした(文献3)。現在、IL-2シグナル伝達のマウス系統間の相違について解析中である。CD28やICOSはTh分化にも関与していることが知られている。PI3K/Akt経路は両者に共通であるが、特にICOSで強く活性化されていたので、この分子に着目してさらに実験を進めた。AktをCD4 T細胞に強制発現するとT細胞は活性化状態になった。同時にCD4 T細胞のTh分化をマウスの遺伝的背景やサイトカイン環境に沿って促進することが明らかになった。(文献1)。すなわちAkt自身は中立的なTh分化の増強因子であることが分かった。つぎの段階としてAkt1KOマウスやPI3Kp85αKOを用いていくつかの実験を試みた。しかしながらAkt1KOではAkt2やAkt3の存在によりAkt1の機能は代償されているようであり、PI3Kp85αKOではp50αによって代償されているようであり、機能異常は認められなかった。今後は、ICOSKOマウスやCD28KOマウスのCD4 T細胞に改変型のICOSやCD28、さらにシグナル分子を導入することで機能解析とシグナル伝達機序について解析を進める予定である。

T cell helper receptor CD28 and ICOS(H4) are associated with increased T cell response, Th1/2 differentiation, antibody production, and immune disorders associated with T cell dependent antigens. Compared with CD28, the production of IFN-γ, IL-4 and IL-10 increased equally, IL-2 production decreased, and the intracellular PI3K/Akr pathway increased and JNK pathway decreased (Ref. 4). ICOS CD28 is a part of the quality of the product. The expression of ICOS in activated T cells was 10-fold higher than that in BALB/c C57BL/6 cells, and the proportion of IL-4 production in one stimulation was 10-fold higher than that in BALB/c C57BL/6 cells. The reason why IL-4 is produced in response to IL-2 is discussed (Ref. 3). Now, IL-2 is in the process of analyzing the contradiction between systems. CD28 ICOS is divided into two parts. PI3K/Akt pathway is common, and ICOS is active. Akt CD4 T cells are stressed and activated. At the same time, the differentiation of CD4 T cells is promoted by the background environment. (Reference 1). Akt itself is neutral and the differentiation factor is strong.つぎの段阶としてAkt1KOマウスやPI3Kp85αKOを用いていくつかの実験を试みた。Akt1 KO Akt2 Akt3 PI3Kp85αKO p50αIn the future, ICOSKO will change the type of ICOS and CD28 in CD4 T cells.

项目成果

Arimura et al.: "Akt is a neutral amplifier for Th cell differentiation."J.Biol.Chem.. (印刷中).

Arimura 等人：“Akt 是 Th 细胞分化的中性放大器。”J.Biol.Chem..（正在出版）。

Yagi et al.: "Regulatory roles of IL-2 and IL-4 in H4/Inducible costimulator expression on activated CD4^+ T cells during Th cell development."J.Immunol.. 171. 783-794 (2003)

Yagi 等人：“IL-2 和 IL-4 在 Th 细胞发育过程中活化的 CD4^ T 细胞上的 H4/诱导共刺激物表达中的调节作用。”J.Immunol.. 171. 783-794 (2003)

Arimura, Y. et al.: "A co-stimulatory molecule on activate T cells, H4/ICOS, delivers specific signals in Th cells and regulates their responses"International Immunology. vol.14・no.6. 555-566 (2002)

Arimura, Y. 等人：“激活 T 细胞的共刺激分子 H4/ICOS，在 Th 细胞中传递特定信号并调节其反应”国际免疫学第 14 卷·第 555-566 号。 ）

有村 裕: "T細胞活性化におけるCD28とICOS-役割の相違-"臨床免疫. vol.38・no.5. 544-549 (2002)

Yutaka Arimura：“T 细胞激活中的 CD28 和 ICOS - 它们的作用的差异”《临床免疫学》第 38 卷·第 544-549 期（2002 年）。

Koyanagi et al.: "Immunologic immaturity, but high IL-4 productivity, of murine neonatal thymic CD4 single-positive T cells in the last stage of maturation."Int.Immunol.. (印刷中).

Koyanagi 等人：“小鼠新生儿胸腺 CD4 单阳性 T 细胞在成熟的最后阶段，免疫学不成熟，但 IL-4 生产力高。”Int.Immunol..（出版中）。