AKT生存シグナルブロックによる膵胆道癌の放射線化学療法感受性制御と治療への応用

阻断AKT生存信号控制胰胆癌放化疗敏感性及其在治疗中的应用

• 批准号: 14770226
• 负责人: 丹野 誠志
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770226/
• 关键词: 膵癌; 胆道癌; AKT; MAPK; 放射線; 化学療法; 感受性; 細胞内シグナル伝達

AKTは生存シグナル経路活性化を介してアポトーシス抑制や細胞増殖促進に働くセリン/スレオニンキナーゼである。我々は膵癌由来細胞株において、constitutively active型AKTがインスリン様増殖因子I受容体(IGF-IR)発現を増加させること、IGF-IR発現増加を介して膵癌細胞の浸潤能亢進を引き起こすこと、さらにdominant negative型AKT遺伝子導入によってIGF-IR発現および浸潤能が低下することをこれまでに明らかにしてきた(Tanno S, et al. : Cancer Res,2001)。本研究ではさらに、胆管癌外科切除組織では高率に活性化型AKTが胆管癌細胞で発現していること、胆管癌由来細胞株に活性化型AKTを強発現させると放射線抵抗性を獲得すること、反対にブロックによって放射線感受性を示すことを明らかにした(Tanno S, et al. : Cancer Res,2004)。我々はさらに膵癌由来細胞株において、抗癌剤gemcitabineで誘導されるapoptosisにおけるAKT生存シグナルの役割を解析中、AKTに加えてストレス応答性シグナルであるp38 MAPKがgemcitabineによるapoptosis誘導のメカニズムに深く関与すること、p38 MAPK活性化の阻害がgemcitabineによるapoptosisの抑制を引き起こすことを明らかにした(Habiro A, et al., Biochem Biophys Res Commun,2004)。これらの結果から、AKT生存シグナル経路は膵癌・胆道癌の放射線治療や化学療法における標的分子として重要であると考えられた。

AKT has been promoting cell proliferation by activating the survival pathway. We found that the increased expression of IGF-IR in cancer-derived cell lines was mediated by the increased expression of IGF-IR and the increased expression of IGF-IR, which led to the increase of invasive energy in cancer cells (Tanno S, et al. : Cancer Res,2001). In this study, a high rate of activated AKT was detected in surgically excised tissues of cholangiocarcinoma cells, and a high rate of activated AKT was detected in cholangiocarcinoma-derived cell lines, and radiosensitivity was demonstrated (Tanno S, et al. : Cancer Res,2004). In this study, we analyzed the AKT survival mechanism induced by gemcitabine in cancer derived cell lines, and the AKT response mechanism induced by gemcitabine. p38 MAPK activation was inhibited by gemcitabine in apoptosis induced cells (Habiro A, et al., Biochem Biophys Res Commun,2004)。The results show that AKT survival pathway is important for cancer, radiation therapy for biliary tract cancer and chemotherapy.

项目成果

Tanno S, Yanagawa N, et al.: "Serine/threonine Kinase AKT is frequently activated in human bile duct cancer and is associated with increased radioresistance"Cancer Res. (in press).

Tanno S、Yanakawa N 等人：“丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 在人类胆管癌中经常被激活，并且与放射抗性增加相关”Cancer Res。

Habiro A, Tanno S, et al.: "Involvement of p38 mitogen-activated protein kinase in gemcitabine-induced apoptosis in human pancreatic cancer cells"Biochem Biophys Res Commun. 316. 71-77 (2004)

Habiro A、Tanno S 等人：“p38 丝裂原激活蛋白激酶参与吉西他滨诱导的人胰腺癌细胞凋亡”Biochem Biophys Res Commun。