生活習慣病治療に向けた新たなホルモンの同定と核内受容体研究

1.脂肪細胞の分化、肥満に伴う転写因子の発現変化に関する解析これまで、約90種類の転写因子・共役因子に関して、3T3L1培養脂肪細胞の分化に伴う遺伝子発現変化、肥満マウスの脂肪組織における発現変化を網羅的に解析した。これにより、脂肪分化に伴い発現増加する因子、低下する因子、変化しない因子に分類でき、さらに肥満で増加する因子、低下する因子、変化しない因子に分類できた。特に興味深い例として、脂肪細胞の分化に重要と考えられているPPARγやSREBP1cなどの転写因子は脂肪分化とともに発現は増加するにもかかわらず、肥満の脂肪組織でむしろその発現は低下し、さらに糖脂質代謝に重要なこれらの標的遺伝子も低下していた。組織中の酸素濃度の変化に対応する転写因子HIF1αなどは脂肪分化前後で発現は変わらないものの肥満の脂肪組織で発現増加していた。さらに、遺伝子発現レベルでは変化しないものの、その標的遺伝子が明らかに変化している因子、すなわち活性レベルでの調節が重要である因子も見出した。これらの因子の発現変化が生活習慣病の病態に密接に関連している可能性があり、今後、プロモーター・レポーターを用いてさらに詳細な転写調節機構の解析を進める。2.脂肪組織、筋肉、肝臓からの新規分泌因子の探索脂肪組織、筋肉、肝臓を材料としてcDNA libraryを作成し、signal sequence trap法を用いた大規模スクリーニングを行った。分泌蛋白としてのスクリーニングで得られたcDNAクローンのシークエンス解析の結果、数種類の新規因子を見出した。今後、これらの遺伝子に関してさらに詳しく解析していく。

1.脂肪細胞の分化、肥満に伴う転写因子の発現変化に関する解析これまで、約90種類の転写因子・共役因子に関して、3T3L1培養脂肪細胞の分化に伴う遺伝子発現変化、肥満マウスの脂肪組織における発現変化を網羅的に解析した。これにより、脂肪分化に伴い発現増加する因子、低下する因子、変化しない因子に分類でき、さらに肥満で増加する因子、低下する因子、変化しない因子に分類できた。特に興味深い例として、脂肪細胞の分化に重要と考えられているPPARγやSREBP1cなどの転写因子は脂肪分化とともに発現は増加するにもかかわらず、肥満の脂肪組織でむしろその発現は低下し、さらに糖脂質代謝に重要なこれらの標的遺伝子も低下していた。組織中の酸素濃度の変化に対応する転写因子HIF1αなどは脂肪分化前後で発現は変わらないものの肥満の脂肪組織で発現増加していた。さらに、遺伝子発現レベルでは変化しないものの、その標的遺伝子が明らかに変化している因子、すなわち活性レベルでの調節が重要である因子も見出した。これらの因子の発現変化が生活習慣病の病態に密接に関連している可能性があり、今後、プロモーター・レポーターを用いてさらに詳細な転写調節機構の解析を進める。2.脂肪組織、筋肉、肝臓からの新規分泌因子の探索脂肪組織、筋肉、肝臓を材料としてcDNA libraryを作成し、signal sequence trap法を用いた大規模スクリーニングを行った。分泌蛋白としてのスクリーニングで得られたcDNAクローンのシークエンス解析の結果、数種類の新規因子を見出した。今後、これらの遺伝子に関してさらに詳しく解析していく。