神経幹細胞を用いた分化調節因子の探索及びその機能解析

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ヒトの記憶制御機能を司る海馬領域は、成人の脳内で1、2を争うほど神経新生(ニューロジェネシス)が頻繁に起こる。海馬のDentate Gyrus領域に存在する神経幹細胞からはニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトといった細胞に分化される。成人の海馬での成熟ニューロンへ第一歩の道を踏み出すニューロジェネシスのしくみは、胎児期の細胞制御と全く異なる。成熟神経細胞にはイオンチャンネル、ニューロトランスミッターレセプター、ニューロトロフィン、シナプスタンパク質、細胞骨格タンパク質、細胞接着タンパク質、プロセス内輸送タンパク質、転写因子などといった、非常に多くの神経細胞特異的遺伝子が発現する。本研究では、Adultラット由来の神経幹細胞を用い、神経分化調節因子の探索を行っている。これまでに、不死化や癌化されていない非常に不安定であるが自然に近いラット海馬由来の神経幹細胞に対するケミカルライブラリー等を用いた分化調節因子のスクリーニング系を確立した。ケミカルライブラリーを用いたスクリーニングで、20000を超える化合物の中から3種の新規神経分化誘導化合物の発見に成功し、その分化能を神経特異的マーカー遺伝子の発現等で確認した。多種のリン酸化酵素に対する阻害活性を調べることでその標的となりうるリン酸化酵素をの探索を試みたが、その解明にはいたらなかった。しかし、この化合物を添加することで、Akt及びGSK3βのリン酸化が誘導されることが確認され、それによりWntシグナリング経路を介した分化誘導に何らかの影響を与えていることが示された。神経分化誘導化合物の標的解明はその後の神経再生等の標的因子として利用できると期待している。