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Adamanololの構造活性相関の解明と機能性分子の創生を目指した類縁体の合成

阐明阿达马洛尔的结构-活性关系以及旨在创建功能分子的类似物的合成

基本信息

批准号：
03J50131
负责人：
下川浩輝
金额：
$ 1.66万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

平成15〜16年度にかけてHer-2遺伝子の過剰発現を抑制するWrenchnololを開発した。このWrenchnololはESX(Her-2遺伝子の転写因子)の8個のアミノ酸で構成される短いα-ヘリックス(転写活性化ドメイン)の疎水性部位を模擬しているため、本年度はさらに強い生物活性を有する化合物の開発のためα-ヘリックスの親水性部位の模擬をする親水性官能基を備えたレンチノロール類縁体の開発を行った。まずwrenchnololのインドール環側へ水酸基を導入した類縁体およびアダマンタン側に水酸基を導入した類縁体をそれぞれ合成してそれらの生物活性を測定した。その結果インドール環側へ水酸基を導入した類縁体では生物活性が低下するがアダマンタン側に水酸基を導入した類縁体においては生物活性が増加することがわかった。そこで更にアダマンタン側の別の位置へ水酸基を導入した類縁体を設計した。これら分子の合成にはprins反応やピナコールカップリング反応などを用いて行った。こうして合成した類縁体の生物活性はwrenchnololよりも増加した。これらの結果、転写因子の転写活性化ドメインの疎水性部位と親水性部位の両方を模擬した低分子有機化合物を開発できた。これらの化合物は転写因子の転写活性化ドメインとしての機能を有しており、コアクチベータであるSur2タンパク質と強く結合することから、化学のみでなく生物学や医学など様々な分野の研究に大きく貢献することが期待される。

In the Heisei 15-16 fiscal year, に, けて, Her-2, the successor 伝, toro, was developed を, the development was suppressed するWrenchnololを, and the development was た. この Wrenchnolol は ESX (its ehrs - 2 heritage 伝 son の planning write factor) の eight のアミノ acid で constitute される short い alpha ヘリックス (planning write activity ドメイン) の疎 water-based parts を simulation しているため, this year's はさらに strong い bioactive を have する compound の open 発のため alpha ヘリックスの hydrophilic The <s:1> mimics the をする hydrophilic functional group を is equipped with えたレえたレチノロチノロ omelomes <s:1> that develop を lines った. まず wrenchnolol のインドール ring side へ water acid radical を import した class try body およびアダマンタンに water acid radical を import した class try body をそれぞれ synthetic してそれらの biological activity determination of をした. その results インドール ring side へ water acid radical を import した class try body では bioactive が low するがアダマンタンに water acid radical を import した class try body においては bioactive が raised plus することがわかった. More にそこでアダマンタン side の don't のへ water acid radical を import した class try を design した. これら molecular の synthetic には prins anti 応やピナコールカップリング anti 応などを with いて line った. The <s:1> biological activity of the <s:1> うてて synthesis of the <s:1> た omelomes, the wrenchnololよ wrenchnololよ and <s:1> increase the <s:1> た. これらの results, planning to write factor の planning write activeness ドメインの疎 water-based parts と hydrophilic parts の struck party を simulation した low molecular organic compounds を open 発できた. これらの compound は planning write factor の planning write activeness ドメインとしての function を have しており, コアクチベータである Sur2 タンパク strong qualitative とく combining することから, chemical のみでなやく biology medical など others 々な eset の study にきく contribution することが expect される.