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抗癌剤耐性遺伝子の多型解析による癌患者の治療感受性および副作用予測に関する研究

抗癌耐药基因多态性分析研究癌症患者治疗敏感性及副作用预测

基本信息

批准号：
03J61593
负责人：
柳瀬香恵
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoritsu University of Pharmacy (2004)Japanese Foundation For Cancer Research (2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J61593/
关键词：
BCRP SNPs 抗癌剤耐性イリノテカンイレッサ SNP irinotecan 副作用

项目摘要

BCRPは細胞膜上に存在し、種々の抗癌剤(イリノテカン、トポテカンなど)や生体異物を細胞外に排出する糖蛋白質である。申請者らは、癌患者の遺伝子多型と抗癌剤投与時の副作用の発現強度との関連を明らかにすることを目的として、BCRP蛋白の発現を消失または低下させるSNPの解析を行ってきた。BCRP遺伝子のexon 4に存在するC376T SNPは、野生型BCRPのGln-126が終止コドンになるためBCRP蛋白ができない。一方、exon 5のC421A SNPは、野生型のGln-141がLys-141になる。C376T BCRP cDNAを導入した細胞は、野生型cDNAを導入した細胞よりBCRP蛋白の発現量、抗癌剤に対する耐性度が共に低かった。日本人健常人を対象にこれら2つのSNPの頻度解析を行ったところ、C376Tは1.2%、C421Aは27%と、欧米人に比べ高い結果が得られた。これらのSNPによるBCRPの低発現が抗癌剤の副作用の増大につながる可能性があると考え、癌研でイリノテカンの投与を受けた癌患者を対象に遺伝子解析研究を継続中である。また、申請者らはBCRPがイレッサの耐性因子であることを見出した。A431細胞やPC-9細胞にBCRP遺伝子を導入すると、細胞のイレッサ感受性は低下した。一方、BCRP遺伝子を導入したK562細胞(K562/BCRP)では、イレッサに対する感受性は親株と差が見られなかったが、イレッサ添加時にK562/BCRPのSN-38(イリノテカンの活性体)感受性が増強した。また、イレッサはK562/BCRPのトポテカン排出や、BCRPの基質であるestrone sulfateの膜輸送を阻害した。以上のことから、イレッサはBCRPの薬剤排出ポンプの働きを阻害することで、BCRPによる抗癌剤耐性を克服する可能性があると考えられる。

BCRP is a carbohydrate protein that exists on the cell membrane and is excreted outside the cell. Analysis of SNP in patients with cancer and the intensity of side effects during administration The presence of C376T SNP in exon 4 of BCRP gene and Gln-126 in wild-type BCRP gene terminated the expression of BCRP protein. One side, exon 5 and C421A SNP, wild type and Gln-141 and Lys-141. C376T BCRP cDNA was introduced into the cells, and wild-type cDNA was introduced into the cells. The expression of BCRP protein and the resistance to anticancer agents were both low. The frequency analysis of SNP in Japanese healthy people, C376T, C421A and European healthy people was 1.2%, 27% and 27% respectively. The low level of BCRP in SNPs increases the likelihood of side effects of anticancer agents, and studies on gene expression in cancer patients are ongoing. The applicant is not allowed to enter the BCRP. A431 cells and PC-9 cells were introduced with BCRP gene, and the sensitivity of cells was reduced. The sensitivity of K562/BCRP SN-38 cells (K562/BCRP) to BCRP gene increased when BCRP gene was introduced into K562 cells. K562/BCRP is a barrier to membrane transport due to its matrix. The possibility of overcoming BCRP's anti-cancer resistance is discussed.