ずり応力による血管内皮細胞の活性酸素産生とアテローム性動脈硬化発症の関連

剪切应力诱导血管内皮细胞产生活性氧与动脉粥样硬化发生的关系

• 批准号: 15780184
• 负责人: 丹羽 光一
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15780184/
• 关键词: 血管内皮細胞; 動脈硬化; 活性酸素; エンドサイトーシス; ずり応力; コレステロール; 細胞内情報伝達

動脈硬化は血管内皮細胞の下部にコレステロールが蓄積することで発症するが、血管内皮細胞を介した血管壁へのコレステロール輸送機序はいまだ不明である。本研究は、血流によるシェアストレス(ずり応力)が血管内皮細胞のコレステロールの取り込みを調節する際の細胞内シグナルを解明し、血管病の治療および予防法の開発に役立てることを目的としている。前年度(平成15年度)において、申請者は培養血管内皮細胞にずり応力を負荷すると内皮細胞のコレステロール取り込みの主要な方法であるピノサイトーシスが活性化すること、そしてこの活性化の細胞内シグナルとして活性酸素とプロテインキナーゼC(PKC)が関与していることを見い出した。そこで本年度は活性酸素産生とPKC活性化が細胞内でどのような関係にあるかを検討した。活性酸素とPKCの関係を調べるために、PKCの活性化に対する抗酸化剤の影響を調べた。ずり応力によってPKCが活性化することが確認され、この活性化は抗酸化物質であるNACおよびNADPHオキシダーゼ阻害剤であるアセトバニロンによって抑制された。次にずり応力による活性酸素の産生に対するPKC阻害剤の効果を調べたところ、ずり応力によって活性酸素産生は増加し、この増加はPKC阻害剤により影響を受けなかった。以上の結果から、(1)ずり応力による内皮細胞のピノサイトーシス活性化は活性酸素とPKCによって調節されていること、(2)PKCは活性酸素産生の下流で活性化されること、および(3)ずり応力による活性酸素の産生はNADPHオキシダーゼに由来していること、が明らかとなった。本研究により内皮細胞のシグナル伝達に関する新たな知見が得られ、抗酸化剤を摂取すること血管壁へのコレステロール蓄積を阻害し、動脈硬化を予防することができる可能性が強く示唆された。

Hardening of the arteries は endothelial cells の lower に コ レ ス テ ロ ー ル が accumulation す る こ と で す 発 disease る が を interfaces, vascular endothelial cells し た hemal wall へ の コ レ ス テ ロ ー ル conveyor sequence は い ま だ unknown で あ る. は this study, blood flow に よ る シ ェ ア ス ト レ ス (ず り 応) が endothelial cells の コ レ ス テ ロ ー ル の take り 込 み を adjust す る interstate の intracellular シ グ ナ ル を interpret し, vascular disease の お よ び open to prevent method の 発 に servants made て る こ と を purpose と し て い る. Before the year (pp.47-53 15 year) に お い て, applicants は に culture endothelial cells ず り を 応 force load す る と endothelial cells の コ レ ス テ ロ ー ル take り 込 み の main な method で あ る ピ ノ サ イ ト ー シ ス が activeness す る こ と, そ し て こ の activeness の intracellular シ グ ナ ル と し て acid active element と プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ C (PKC) Youdaoplaceholder0 is related to が て て る る とを とを とを see exit た た. そ こ で は acid active element produced this year と PKC activation が intracellular で ど の よ う な masato is に あ る か を beg し 検 た. The relationship between active acid と and PKC <s:1> is を regulated by べるために, and the effect of PKC <s:1> activation に on する antioxidant <e:1> is を regulated by べた. ず り 応 force に よ っ て PKC が activeness す る こ と が confirm さ れ, こ の activeness は acidification substance で あ る NAC お よ び NADPH オ キ シ ダ ー ゼ resistance against tonic で あ る ア セ ト バ ニ ロ ン に よ っ て inhibit さ れ た. Time に ず り 応 force に よ る acid active element の produce に す seaborne る PKC resistance against tonic の unseen fruit を adjustable べ た と こ ろ, ず り 応 force に よ っ て active acid produce は raised plus し, こ の raised は requirement by PKC resistance against tonic に よ り を by け な か っ た. の above results か ら, (1) ず り 応 force に よ る endothelial cells の ピ ノ サ イ ト ー シ ス activeness は acid active element と PKC に よ っ て adjust さ れ て い る こ と, (2) PKC activity は acid element produces の obscene で activeness さ れ る こ と, お よ び (3) ず り 応 force に よ る acid active element の produce は NADPH オ キ シ ダ ー ゼ に origin し て Youdaoplaceholder0 る と, が ら となった となった となった. This study に よ り endothelial cells の シ グ ナ ル 伝 da に masato す る new た な knowledge が have ら れ, acidification tonic を, take す る こ と hemal wall へ の コ レ ス テ ロ ー ル accumulation を resistance against し, hardening of the arteries を to prevent す る こ と が で き る strong possibility が く in stopping さ れ た.

项目成果

Niwa K, Kado T, Sakai J, Karino T.: "The effects of a shear flow on the uptake of lipoproteins by an EC-SMC coculture"Proceedings of XIII International Conference on Mechanics in Medicine and Biology. 37-38 (2003)

Niwa K、Kado T、Sakai J、Karino T.：“剪切流对 EC-SMC 共培养物摄取脂蛋白的影响”第十三届国际医学和生物学力学会议论文集。

Niwa K, Kado T, Sakai J, Karino T.: "The effects of a shear flow on the uptake of LDL and acetylated LDL by an EC monoculture and an EC.VSMC coculture"Annals of Biomedical Engineering. 32・4(In press). (2004)

Niwa K、Kado T、Sakai J、Karino T.：“剪切流对 EC 单一培养物和 EC.VSMC 共培养物摄取 LDL 和乙酰化 LDL 的影响”生物医学工程年鉴 32・4（出版中）。 ）（2004）。

Niwa k, Inanami O, Tohru Yamamori et al.: "Redox regulation of PI3K/Akt and p53 in bovine aortic endothelial cells exposed to hydrogen peroxide."Antioxidants & Redox Signaling. 5・6. 713-722 (2003)

Niwa k、Inanami O、Tohru Yamamori 等人：“暴露于过氧化氢的牛主动脉内皮细胞中 PI3K/Akt 和 p53 的氧化还原调节”。抗氧化剂和氧化还原信号传导 5·6 (2003)。

丹羽光一, 中田直哉, 南山真裕子, 狩野 猛: "血管内皮細胞-平滑筋細胞共培養系のLDLの取り込みおよび構成細胞の増殖特性"第16回バイオエンジニアリング講演会講演論文集. 03・38. 33-34 (2003)

Koichi Niwa，Naoya Nakata，Mayuko Minamiyama，Takeshi Kano：“血管内皮细胞-平滑肌细胞共培养系统中组成细胞的LDL摄取和生长特性”第16届生物工程会议论文集33/34。 ）