スフィンゴ脂質生合成阻害剤のライブラリー構築と医薬品創製への展開

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真菌のスフィンゴ脂質生合成経路における阻害剤であるkhafrefunginは、抗真菌剤の候補として有力な化合物であり、筆者らによって立体構造の決定及び初の全合成が達成されている。Khafrefunginはスフィンゴ脂質生合成経路においてinositol phosphorylceramide(IPC)合成酵素の阻害剤として機能することが明らかにされているが、その阻害機構は不明である。そこで筆者らは阻害機能の解明を指向した有機化学的アプローチ及び活性の高い化合物の探索を目的として、khafrefunginの種々の類縁体を合成し、構造活性相関研究を行った。Khafrefunginはその構造上の特徴としてエステル部位やアルドン酸部分を有し、これらの部分を中心に種々の類縁体をデザインした。合成法としては筆者らが開発した大量合成の可能な効率的合成ルートを活用した。エステル部分をケトン、アミド、エーテル、チオエステルとしたものについてはいずれも活性が消失し、このエステル部位の重要性が示された。また、アルドン酸部分の一級水酸基とカルボキシル基がラクトンを形成した類縁体においては、天然のkhafrefunginと同等の活性がみられた。これらの実際の活性種は同一なのではないかと予想される。また、マクロラクトン型の類縁体やNMRデータを元にした湾曲構造を持つ類縁体もデザインしたが、この場合は活性の消失がみられた。これらの知見から、khafrefunginは生体内においてその構造が厳密に識別されていると考えられる。