Candidaフェノミクスによる抗真菌剤開発への展開

利用念珠菌表型组学开发抗真菌药物

• 批准号: 07J07517
• 负责人: 上野 圭吾
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J07517/
• 关键词: 蛋白質の立体構造に基づく薬剤設計(SBDD); コンピューター支援型薬剤設計(CADD); 抗真菌剤; 病原性真菌; DNA修復システム(DNA repair); 病原因子; カイコ感染モデル; マウス腸管感染モデル; 遺伝子ターゲッティング; 非相同的末端再結合(NHEJ); 相同組換え(HR); 抗真菌剤の開発; 遺伝子破壊; DNA修復

国内で認可されている深在性真菌症の治療薬は、4系統8種類と少ない。そのため、新しい作用機序を持つ抗真菌剤の開発が待たれている。しかしながら、真菌がどのように感染し致命傷を与えるのか、その感染現象も不明な点が多く、薬剤開発の遅れを助長している。そこで本研究では、遺伝子操作が比較的容易なCandida glabrataをモデルとして、1)感染現象の一端を明らかにすること、2)その知見を元に抗真菌リード化合物を設計すること、以上2つを目的とした。1)DNA修復に関わる遺伝子の機能解析DNA修復システムは、相同組換え(HR)や非相同末端再結合(NHEJ)などの経路からなり、遺伝子情報を次の世代に正確に伝承するために不可欠なシステムである。また近年では接着因子などの病原因子の発現調節に関与することが指摘されていることから、感染現象の一翼を担っていると推定されている。昨年度までに、特に重要と考えられた20個の遺伝子について1遺伝子破壊株,2遺伝子破壊株を体系的に作製し、in vitroアッセイ系における表現型を解析した。今年度は、それらの破壊株が実際にどの程度の感染性があるのかを動物実験により解析した。しかしながら、これまで、C.glabrataを使った感染実験系は十分に確立していなかったことから、先ずその実験系を構築した。今年度の研究で1)カイコ血液感染モデル2)マウス血液感染モデル3)マウス腸管感染モデルを構築することができた。さらにこれらの実験系を利用して、保有の破壊株ライブラリーを解析したところ、病原性が有意に低下する二つの変異体ΔIMI-3とΔIMI-4を同定した。2)コンピューターを活用した抗真菌リード化合物の設計本課題は、創薬研究における重要性に加えて、基礎研究と応用研究の連携を可能にする方法論としての重要性がある。昨年度までに、先に同定されていた標的タンパク質Pfylをモデルとして、立体構造の予測方法、リガンドの設計方法、その評価方法を確立した。今年度は、それらの成果をまとめ査読付きの国際論文に発表した。さらに、国際学会でもその成果を報告し、当該研究領域に対して重要な情報を提供することができた。

In China, で recognizes されて で る る for the treatment of deep mycosis されて, and there are 4 systems and 8 types と few な な. Youdaoplaceholder0 ため ため, new <s:1> そ mechanism of action を, <s:1> antifungal agent <e:1> development が, たれて る る る. し か し な が ら, fungi が ど の よ う に し fatal infection を and え る の か, そ の infection も unknown な point が く, 薬 tonic open 発 の 遅 れ を fuelling し て い る. そ こ で this study で は, but 伝 son が operation more easy な Candida glabrata を モ デ ル と し て, 1) infection の end を Ming ら か に す る こ と, 2) そ の knowledge を yuan に antifungal リ ー ド compound を design す る こ と, more than 2 つ を purpose と し た. 1) DNA repair に masato わ る posthumous son 伝 の analytical DNA repair function シ ス テ ム は, the same group in え (HR) coupled with や the same end (NHEJ) な ど の 経 road か ら な り に の generation, but 伝 intelligence を time correct に 伝 bearing す る た め に not owe な シ ス テ ム で あ る. ま た recent で は then factor な ど の pathogenic factor の 発 now adjust に masato and す る こ と が blame さ れ て い る こ と か ら, infection phenomenon の wing を bear っ て い る と presumption さ れ て い る. Yesterday annual ま で に, important と に exam え ら れ た 20 の posthumous son 伝 に つ い て 1 heritage 伝 son 壊 strains, 2 heritage 伝 son broken 壊 plant し に を system as a system, the in vitro ア ッ セ イ department に お け る phenotype を parsing し た. This year, 壊, それら, <s:1> have broken through 壊 strains of が actual に <e:1>, degree of <s:1> infectivity がある, を を animal experiment によ, <s:1> analysis of た. し か し な が ら, こ れ ま で be sad labrata chtistina georgina rossetti.british poetess, を make っ た infection be 験 department は very に establish し て い な か っ た こ と か ら, first ず そ の be 験 department を build し た. Our で の study 1) カ イ コ blood infection モ デ ル 2) マ ウ ス blood infection モ デ ル 3) マ ウ ス insufflate infection モ デ ル を build す る こ と が で き た. さ ら に こ れ ら の be を 験 department use し て, retain の 壊 strains ラ イ ブ ラ リ ー を parsing し た と こ ろ, pathogenicity が deliberately low に す る two つ の - variant Δ IMI - 3 と Δ IMI - 4 を with fixed し た. 2) コ ン ピ ュ ー タ ー を use し た antifungal リ ー の design this topic は ド compounds, gen 薬 に お け る importance に plus え て, basic research と 応 の with research may even get を に す る methodology と し て の importance が あ る. Yesterday's annual ま で に, first に さ れ て い た mark タ ン パ ク qualitative Pfyl を モ デ ル と し の て, three-dimensional structure to the measuring method, リ ガ ン ド の design method, そ を 価 の evaluation method to establish し た. This year, the をまとめ and それら <s:1> achievements をまとめ have been verified and 読 international papers have been published, and the list of <s:1> international papers に has been released, which is た. さ ら に, international society で も そ の results し を report, when the field に し seaborne て important な intelligence を provide す る こ と が で き た.

项目成果

Candidaフェノームプロジェクトから抗真菌剤へ〜コンピューターを活用した抗真菌剤の設計〜

从念珠菌表型组计划到抗真菌药物〜使用计算机设计抗真菌药物〜

• 发表时间: 2008
• 作者: Keigo Ueno;et. al.;Keigo Ueno;上野圭吾;上野圭吾;上野 圭吾;上野 圭吾
• 通讯作者: 上野 圭吾

Structure based de novo peptide design for development of antifungal drug

基于结构的从头肽设计用于开发抗真菌药物

• 发表时间: 2010
• 作者: Keigo Ueno;et. al.;Keigo Ueno
• 通讯作者: Keigo Ueno

Candidaフェノームプロジェクトによる標的の選定とコンピューターによる抗真菌剤の設計

使用念珠菌表型组计划进行目标选择和计算抗真菌设计

• 发表时间: 2008
• 作者: Keigo Ueno;et. al.;Keigo Ueno;上野圭吾;上野圭吾;上野 圭吾
• 通讯作者: 上野 圭吾

千葉大学真菌医学研究センター

千叶大学真菌医学研究中心

病原因子同定に向けた病原性真菌Candida glabrataによる感染実験モデルの構築

致病真菌光滑念珠菌实验感染模型的构建及致病因子鉴定

• 发表时间: 2010
• 作者: Keigo Ueno;et. al.;Keigo Ueno;上野圭吾
• 通讯作者: 上野圭吾