オーダーメード医療をめざしたUDP‐グルクロン酸転移酵素の遺伝子多型評価

个体化医疗中UDP-葡萄糖醛酸基转移酶基因多态性评价

• 批准号: 15790091
• 负责人: 中島 美紀
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790091/
• 关键词: 薬物代謝酵素; 遺伝子多型; グルクロン酸抱合; 個人差; ゲノム; UGT; 個体差

UGT1A9はプロポフォール、バルプロ酸、ナプロキセンなどの医薬品の代謝を触媒する。日本人由来のゲノムDNAを元にUGT1A9遺伝子の全エクソン、エクソン-イントロン接合部位および5'-上流領域をシークエンスした結果、報告されている配列(AF297093)ではプロモーター領域の-109から-98において、A(T)_9ATであるのに対し、Tが一塩基挿入され、A(T)_<10>ATとなった新規変異型UGT1A9*22を発見した。UGT1A9*22の遺伝子判定のためのPCR-SSCP法を確立し、遺伝子頻度を求めたところ、87名の日本人で60%、50名の白人で39%、50名の黒人で44%であり、どの人種でも高頻度に存在する変異型であることを明らかにした。さらに、UGT1A9*22に認められる変異が転写活性に及ぼす影響をルシフェラーゼアッセイにより解析した。変異を含む5'-上流領域を組み込んだルシフェラーゼベクターを作成し、HepG2細胞にトランスフェクトして転写活性を測定した。その結果、野性型に比べてUGT1A9*22は転写活性が2.6倍有意に(p<0.05)高いことを明らかにした。従って、この変異型を有する被験者ではUGT1A9発現量が高い可能性が示唆された。ニコチンの主代謝物である3'-水酸化コチニンもグルクロン酸抱合されて尿中に排泄される。そのグルクロン酸抱合における個体差の原因を明らかにするために、反応を触媒するUGT分子種を同定したところ、主にUGT2B7が触媒していることを明らかにした。UGT2B7にも遺伝子多型が存在し、個体差の原因となっている可能性があることが示された。

UGT1A9 is a catalyst for the metabolism of pharmaceutical products such as pharmaceutical, pharmaceutical and pharmaceutical products. Japanese origin and DNA elements UGT 1A9 gene of the full range of solutions, solutions-junction sites and 5'-upstream domain of the results, report in the middle of the array (AF297093) to the top of the field of-109<10>PCR-SSCP method was used to determine the frequency of UGT1A9*22. 60% of 87 Japanese, 39% of 50 white, and 44% of 50 black individuals were identified. The UGT1A9*22 is the first to analyze the differences in activity and impact. The activity of HepG2 cells was measured by the method of enzyme synthesis with 5'-upstream domain. As a result, the wild type was 2.6 times more active than UGT1A9*22 (p&lt;0.05). The high probability of UGT1A9 occurrence is indicated by the presence of a variety of objects. The main metabolite of the drug is excreted in the urine as a 3'-hydrated drug. The reason for the individual difference between the two groups is clear. UGT2B7 contains genetic polymorphisms, individual differences, and the possibility of genetic polymorphisms.

项目成果

Yamanaka H, et al.: "A novel polymorphism in the promoter region of human UGT1A9 gene(UGT1A9^*22) and its effects on the transcriptional activity"Pharmacogenetics. (in press).

Yamanaka H 等人：“人 UGT1A9 基因启动子区域的新型多态性（UGT1A9^*22）及其对转录活性的影响”药物遗传学。

Trans-3′-hydroxycotinine O- and N-glucuronidations in human liver microsomes

• DOI: 10.1124/dmd.104.001701
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: DRUG METABOLISM AND DISPOSITION
• 影响因子: 3.9
• 作者: Yamanaka, H;Nakajima, M;Yokoi, T
• 通讯作者: Yokoi, T