RNA修飾を介した薬物動態制御機構の解明と創薬への応用研究

通过RNA修饰阐明药代动力学控制机制以及药物发现的应用研究

• 批准号: 21H02624
• 负责人: 中島 美紀
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02624/
• 关键词: RNA修飾; RNAメチル化; 転写後調節; 薬物代謝酵素; シトクロムP450; グルクロン酸転移酵素; アルドケト還元酵素; 核内受容体; 加水分解酵素; RNA編集; 転写後修飾

薬物代謝酵素は医薬品有効成分の血中濃度を規定し、薬効や副作用発症を左右する重要な因子であり、その発現変動要因を解明する研究は、医薬品開発の効率化および医薬品適正使用の観点から社会的意義が大きい。薬物代謝酵素の発現には大きな個人差があり、遺伝子多型や核内受容体等による転写調節機構が解明されてきた。しかし、mRNAとタンパク質発現量に相関が認められないケースも多く、転写後調節機構の寄与が示唆されている。本研究では、RNA編集とRNAメチル化 （RNA修飾）による、薬物代謝酵素の転写後調節のメカニズムと意義を明らかにすることを目的としている。本年度は以下の3つの研究成果を得た。1. セロトニンなどの医薬品のグルクロン酸抱合を触媒するUGT1A6の肝臓中の発現量が、A-to-I RNA編集酵素ADARのノックダウン (KD)により有意に減少すること、それは転写レベルで制御されていることをルシフェラーゼアッセイによる明らかにした。さらに、UGT1A6の転写を制御しているHNF1aの発現量もADAR1のKDにより有意に減少し、それがUGT1A6発現低下の原因となっていることを明らかにした。2. ロキソプロフェンやドキソルビシンなどの医薬品の還元反応を触媒するアルドケト還元酵素AKR1C3の肝臓中の発現量が、ADARのKDにより有意に増加すること、また興味深いことにADARのKDによりドキソルビシンの殺細胞効果が低下することを明らかにした。ルシフェラーゼアッセイにより、ADARによるAKR1C3の発現制御は転写レベルで起こっていることが示唆され、関与する転写因子について検討を行なった。3. 主な薬物代謝酵素CYP3A4の発現量がRNAメチル化酵素METTL3/14のKDにより有意に増加すること、3'-UTRにおけるメチル化部位を介していることをルシフェラーゼアッセイにより明らかにした。

There are many important factors such as the concentration of ferment in the blood, the side effect of the drug, the important factor of the disease, the understanding of the study and the opening of the medical product. The medical product is using the meaning of the society. The enzyme enzyme test shows that there are significant differences in the number of individuals, polymorphisms, nuclear receptors, and so on. Please contact me, mRNAs and mRNAs, so that you can tell me that there is a lot of information, and that you can send it to the organization after writing and instigate it. In this study, RNA editors and editors are required to improve the quality of the RNA (RNA repair). After the enzyme is written, the meaning of the enzyme is clear. The following three research results have been awarded this year. 1. In the UGT1A6 catalyst, the amount, the A-to-I RNA, the enzyme ADAR, the enzyme, the liver, the enzyme, the liver, the liver, the liver, The reason for the low level of UGT1A6 is that the control system, the HNF1a system, the measurement, the ADAR1, the KD, the intentional decrease, the low UGT1A6 level, the cause of the decrease, the reason for the low level, the reason for the decrease, and the reason for the low level. two。 Please tell me that the amount of AKR1C3 in the liver, ADARKDNAE, ADAR, KD, fat, etc. Please tell me that you need to know how to write, ADAR, AKR1C3, and so on. This is the first time that you start to write. 3. The main compound enzyme CYP3A4, enzyme RNA, enzyme METTL3/14, enzyme KD, enzyme, enzyme and enzyme.

项目成果

RNA編集酵素ADAR1によるシトクロムc発現制御メカニズムの解明

阐明RNA编辑酶ADAR1对细胞色素c表达的调节机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 磯野元輝;中野正隆;深見達基;中島美紀
• 通讯作者: 中島美紀

Adenosine deaminases acting on RNA modulate the expression of the human pregnane X receptor

作用于RNA的腺苷脱氨酶调节人孕烷X受体的表达

• DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.11.002
• 发表时间: 2021
• 期刊: Drug Metabolism and Pharmacokinetics
• 影响因子: 2.1
• 作者: Takemoto Seiya;Nakano Masataka;Nozaki Kaori;Fukami Tatsuki;Nakajima Miki
• 通讯作者: Nakajima Miki

m6A修飾によるCYP2B6の発現制御機構の解明

m6A修饰阐明CYP2B6表达调控机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 磯野元輝;中野正隆;深見達基;中島美紀
• 通讯作者: 中島美紀

m6A modification impacts hepatic drug and lipid metabolism properties by regulating carboxylesterase 2

• DOI: 10.1016/j.bcp.2021.114766
• 发表时间: 2021-09-22
• 期刊: BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Takemoto, Seiya;Nakano, Masataka;Nakajima, Miki
• 通讯作者: Nakajima, Miki

Effects of m6A modification on hepatic drug and lipid metabolism properties by regulation of carboxylesterase 2.

m6A 修饰通过调节羧酸酯酶 2 对肝脏药物和脂质代谢特性的影响。

• 发表时间: 2021
• 作者: Seiya Takemoto;Masataka Nakano;Tatsuki Fukami;and Miki Nakajima.
• 通讯作者: and Miki Nakajima.