膜型メタロプロテアーゼによる細胞外基質分解と細胞機能制御に関する研究

膜型金属蛋白酶降解细胞外基质及细胞功能调节的研究

• 批准号: 15790146
• 负责人: 越川 直彦
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790146/
• 关键词: MMP; 細胞外マトリック; ラミニンγ2鎖; ラミニン5; プロセシング; EGF受容体; EGF様ドメイン; 細胞外マトリックス; 擬似血管新生

膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)は基底膜の主要な細胞外マトリックス(ECM)であるラミニン5γ2を限定分解することで、γ2鎖の短腕部よりEGF様の断片を遊離すること、また、遊離したEGF様断片がパラクライン増殖因子として働き周囲の細胞のEGF受容体(EGF-R)を活性化することで細胞運動や増殖を亢進する。しかし、これまでの研究にはラットから精製されたラミニン5が用いられており、ヒトとラット間でのプロセシング部位の相同性が乏しいことから、本現象はラットのみで起こる現象である可能性が報告された。そこで、本研究において、ヒト・ラミニン5を単離・精製し、MT1-MMPによるプロセシングの有無について検討したところ、ヒト・ラミニン5γ2鎖はラットの部位より上流でMT1-MMPによるプロセシングを受けることが明らかとなり、また、このプロセシングによりEGFドメイン(ドメインIII)断片の遊離も起こることが明らかとなった。また、遊離したドメインIII断片はEGF受容体を高発現している乳癌MDA-MB-231細胞の運動を亢進した。さらに、ドメインIIIは足場非依存的に誘発される細胞死の制御に積極的に関わることも明らかとなった。以上、膜型MMPは細胞接着因子であるラミニン5γ2鎖を選択的にプロセシングすることで、細胞運動、MMP発現、細胞の生死などの重要な機能調節に関わることが明らかとなった。

Membrane type マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ プ ロ テ ア ー ゼ (MT1 MMP) は basement membrane の main な extracellular マ ト リ ッ ク ス (ECM) で あ る ラ ミ ニ ン 5 gamma 2 を finite decomposition す る こ と で, short gamma 2 lock の wrist よ り EGF others の fragment を free す る こ と, ま た, free し た EGF others fragment が パ ラ ク ラ イ ン raised colonization factor と し て The EGF receptor (EGF-R) is を activated, する とで とで, the cell motility is や increased, and を hyperactive する. し か し, こ れ ま で の research に は ラ ッ ト か ら refined さ れ た ラ ミ ニ ン 5 が with い ら れ て お り, ヒ ト と ラ ッ ト between で の プ ロ セ シ ン グ parts of body の gay が spent し い こ と か ら, this phenomenon は ラ ッ ト の み で up こ る phenomenon で あ る possibility が report さ れ た. そ こ で, this study に お い て, ヒ ト · ラ ミ ニ ン 5 を 単 from refined し, MT1 MMP - に よ る プ ロ セ シ ン グ の presence of に つ い て beg し 検 た と こ ろ, ヒ ト · ラ ミ ニ ン 5 gamma 2 lock は ラ ッ ト の parts よ り upper で MT1 MMP - に よ る プ ロ セ シ ン グ を by け る こ と が Ming ら か と な り, ま た, こ の プ ロ セ Youdaoplaceholder0 グによ グによ グによ グによ EGFドメ <s:1> <s:1> (ドメ) ドメ III) fragment <s:1> dissociation <s:1> emergence る る とが とが bright ら とが となった. ま た, free し た ド メ イ ン III は EGF fragment by body high を 発 し modern て い る breast cancer MDA - MB - 231 cells の movement を hyperthyroidism し た. さ ら に, ド メ イ ン III は full field of interdependent に 発 lure さ れ る cell death の suppression に positive に masato わ る こ と も Ming ら か と な っ た. Above, membrane type MMPS は cells then factor で あ る ラ ミ ニ ン 5 gamma 2 lock を sentaku of に プ ロ セ シ ン グ す る こ と で の, cell movement, MMPS 発 now, cell death な ど の important な functional regulation に masato わ る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

Kioi, M, et al.: "Matrilysin (MMP-7) induces homotypic adhesion of human colon cancer cells and enhances their metastatic potential in nude mouse model"Oncogene. 22. 8662-8670 (2003)

Kioi, M 等人：“Matrilysin (MMP-7) 诱导人结肠癌细胞的同型粘附并增强其在裸鼠模型中的转移潜力”Oncogene。

Koshikawa, N. et al.: "Proteolytic processing of laminin-5 by MT1-MMP in tissues and its effects on epithelial cell morphology"FASEB Journal. 18. 364-368 (2004)

Koshikawa, N. 等人：“组织中 MT1-MMP 对层粘连蛋白 5 的蛋白水解加工及其对上皮细胞形态的影响”FASEB 杂志。

Matsuda, A. et al.: "Clusterin, an abundant serum factor, is a possible negative regulator of MT6-MMP/MMP-25 produced by neutrophils"J Biol Chem. 278. 36350-35357 (2003)

Matsuda, A. 等人：“Clusterin 是一种丰富的血清因子，可能是中性粒细胞产生的 MT6-MMP/MMP-25 的负调节因子”J Biol Chem。

Seiki, M, et al.: "Role of pericellular proteolysis by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in cancer invasion and angiogenesis"Cancer metastasis review. 22. 129-143 (2003)

Seiki, M 等人：“膜 1 型基质金属蛋白酶的细胞周蛋白水解作用在癌症侵袭和血管生成中的作用”癌症转移综述。

Proteolytic processing of laminin-5 by MT1-MMP in tissues and its effects on epithelial cell morphology

• DOI: 10.1096/fj.03-0584fje
• 发表时间: 2004-02-01
• 期刊: FASEB JOURNAL
• 影响因子: 4.8
• 作者: Koshikawa, Naohiko;Schenk, Susann;Quaranta, Vito
• 通讯作者: Quaranta, Vito