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細胞周期制御の破綻時におけるp53によるアポトーシス誘導機構の解析

p53破坏细胞周期控制诱导凋亡的机制分析

基本信息

批准号：
15790167
负责人：
佐藤恵理
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790167/
关键词：
細胞周期アポトーシス

项目摘要

p53によるアポトーシスの誘導は重要な癌抑制機構の一つである。しかし、p53によるアポトーシス誘導はすべての細胞において起こるのではなく、例えば、癌遺伝子が活性化することで癌抑制因子であるRBの機能が不活性化し細胞周期制御が破綻している細胞においてp53が発現した時などに起こる。本研究はRB系の制御機構の破綻をどのようにしてp53が認識しアポトーシスを誘導するのかについて解明することを目的とし、RBとp53の両方の因子に制御されている標的遺伝子をマイクロアレイ法を用いて単離することを試みた。得られた標的遺伝子群の解析を行う過程で、p53によって転写誘導される複合体E3ユビキチンリガーゼの新規サブユニットを同定した。この遺伝子は、抗がん剤アドリアマイシンによりp53依存的に発現誘導が起こり、蛋白レベルでも増加することを特異的抗体を作製し確認した。また、イントロン2に存在するp53認識様配列にp53が直接結合し、転写を活性化することが分かった。次に、この蛋白質の構造を解析した結果、Cullinファミリーの一つであるCullin3と結合する蛋白質に構造が似ていることが分かった。実際、この蛋白質もCullin3と結合することを免疫沈降法により確認した。Cullin3は、複合体型E3ユビキチンリガーゼのサブユニットであることが知られており、p53は転写活性化による新たな蛋白質の合成に加えて、p53以外の特定の蛋白質を分解することでその生理機能を発揮しているのではないかということを示す結果を得た。更に、この蛋白質がどのような機構で働くのかを調べるために、yeast-two hybrid法を用いてこの蛋白質と結合する蛋白質を同定した。現在、p53による新たな蛋白質分解経路がp53の癌抑制機構にどのように関わっているのか解析中である。

p53 is an important cancer-suppressing mechanism that induces cancer.しかし, p53 によるアポトーシス induced はすべてのcells において出こるのではなく, Case えば, Activation of cancer residue 伝子することThe function of the cancer suppressor RB is inactivated and the cell cycle control is broken. This study focuses on the understanding of the flaw in the control mechanism of the RB system. The purpose is to use the いて単利することをtrial method to control the されているtarget's legacy とし and RB とp53の両squareのfactor. The process of analyzing the remaining subgroup of the target and p53 writing instructionsされる Complex E3ユビキチンリガーゼの新码サブユニットを同定した.この缝子は, がん剤アドリアマイシンによりp53 dependent に発appears to induceがこり、Protein レベルでもadded することをspecific antibodies をProduction and confirmationした.また, イントロン2にexistent するp53 recognition 様alignment にp53が direct combination し, 転WRITE をactivation することが分かった. Time に, このprotein structure を analysis した results, Cullin ファミリーの一つであるCullin3 と binding するprotein にstructure がsimilar ていることが分かった.実记, このprotein もCullin3とbinding することをimmunoprecipitation method によりconfirmation した. Cullin3は、Complex type E3ユビキチンリガーゼのサブユニットであることが知られており、p53は転WRITE activated による新たな protein Synthesis of quality and decomposition of specific proteins other than p53 Physiological function is the result of the physiological function. Change the structure of the protein, the structure of the protein, the adjustment of the protein, the yeast-two hybrid method, the combination of the protein and the protein. Now, p53 is a new proteolytic pathway and p53 is a cancer suppressor.