p53によるアポトーシス誘導機構の解析

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p53によるアポトーシスの誘導は重要な癌抑制機構の一つである。p53によるアポトーシスは転写を介した経路が知られており、私はこれまでに新規p53標的遺伝子,Noxaを単離し、p53によるアポトーシスに関与することを報告して'いる。しかし、p53によるアポトーシス誘導はすべての細胞において起こるのではなく、癌遺伝子が活性化しRBによる制御が破綻している細胞においてp53が発現した時などに起こる。本研究は、癌遺伝子の標的となった細胞が、どのようにしてp53が認識しアポトーシスにより排除されるかを解析することを目的とし、RBとp53の両方の因子に制御されている標的遺伝子をマイクロアレイ法を用いて単離することを試みた。その結果、多くの既知のp53標的遺伝子と新規p53標的遺伝子と思われる候補遺伝子約180種類を単離した。次に、RNAブロッティング法を用いて、単離したすべての候補遺伝子の発現パターンを調べ、18種類の有力候補遺伝子に絞り込んだ。次にこれら候補遺伝子をレトロウイルスを用いた発現系により細胞に強制発現させ細胞内局在、p53による細胞周期、アポトーシス制御における役割についての検討行った。その結果、そのうちの一つ、クローン#130はp53依存的に発現誘導され、p53によるアポトーシス誘導に関与することが知られているPUMAやNoxaによるアポトーシス誘導を増強させることが分かった。現在、クローン#130がどのような機構でp53によるアポトーシスに関与するのか解析を行っている。