カロリ病モデルPCKラットの肝内胆管上皮細胞の増殖機構の解明とその制御

Caroli病PCK大鼠模型肝内胆管上皮细胞增殖机制及其调控的阐明

• 批准号: 15790177
• 负责人: 佐藤 保則
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790177/
• 关键词: 人体病理学; 肝臓病理; 胆管細胞; 分子生物学

ヒトカロリ病のモデル動物とされるpolycystic kidney(PCK)ラットを用いて,上皮成長因子(EGF)の主要な細胞内シグナル伝達系であるMAPK,特に古典的MAPK(MEK1/2-ERK1/2)とMEK5-ERK5系に着目し,PCKラットの肝内胆管上皮細胞の増殖機構を検討した。【成績】1.培養胆管上皮細胞を用いた検討:PCKラットの培養肝内胆管上皮細胞はEGF刺激に対し,コントロール(SD)ラットの胆管上皮細胞と比較して約2倍の増殖活性を示した。ウエスタンブロット法による検討では,EGF刺激下の培養胆管細胞において,PCK,コントロールラットともERK1/2は強く発現していたが,p-MEK1/2,p-ERK1/2の発現は殆どなく,一方,MEK5はPCKラットの培養胆管細胞で発現増強がみられ,これに対応してp-ERK5の発現もPCKラットで強かった。古典的MAPK阻害剤(PD98059,U0126)を用いたMAPK阻害実験では,PCK,コントロールラットいずれも培養胆管細胞の増殖活性は阻害されなかったが,MEK5に対するsiRNAおよびEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(ZD1839)はPCKラットの培養胆管細胞の増殖を有意に抑制した。2.in vivoでのZD1839投与:PCKラットにZD1839を連日投与したところ,肝内胆管拡張は有意に抑制された。しかし,予想に反して腎嚢胞形成は全く抑制されなかった。【まとめ】PCKラットの肝内胆管上皮細胞の増殖には,MEK5-ERK5シグナル伝達系の亢進が関与していることが示された。また,in vivoでの検討結果から,肝内胆管拡張と腎嚢胞形成のメカニズムは異なることが示唆された。

In order to investigate the role of polycystic kidney(PCK) in the proliferation of intrahepatic bile duct epithelial cells, MAPK, especially the classical MAPK(MEK1/2-ERK1/2) and MEK5-ERK5 systems, are the major intracellular pathways involved in epidermal growth factor (EGF). [Results] 1. Study on the use of cultured bile duct epithelial cells: PCK-derived cultured intrahepatic bile duct epithelial cells showed about 2-fold higher proliferation activity than SD cells stimulated by EGF. In contrast, p-MEK 1/2,p-ERK 1/2 and p-MEK 5 increased in cultured bile duct cells stimulated by EGF, while p-ERK 5 increased in cultured bile duct cells stimulated by EGF. The classical MAPK inhibitor (PD98059, U0126) was used to inhibit the proliferation of cultured bile duct cells. PCK, EGFR and MEK5 siRNA were used to inhibit the proliferation of cultured bile duct cells. 2.in vivo ZD1839 vote:PCK vote ZD1839 vote every day, intrahepatic bile duct tension intentionally suppressed The formation of kidney cells is completely inhibited. The relationship between proliferation of PCK-derived intrahepatic bile duct epithelial cells and MEK5-ERK5-induced cell proliferation is discussed. In vivo, the results of the investigation showed that the intrahepatic bile duct was dilated and the renal cells were formed.

项目成果

Activation of the MEK5/ERK5 cascade is responsible for biliary dysgenesis in a rat model of Caroli's disease

• DOI: 10.1016/s0002-9440(10)62231-6
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Sato, Y;Harada, K;Nakanuma, Y
• 通讯作者: Nakanuma, Y

PKHD1 protein encoded by the gene for autosomal recessive polycystic kidney disease associates with basal bodies and primary cilia in renal epithelial cells

• DOI: 10.1073/pnas.0400073101
• 发表时间: 2004-02-24
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Zhang, MZ;Mai, WY;Wu, GQ
• 通讯作者: Wu, GQ