カロリ病モデルPCKラットの肝内胆管上皮細胞の増殖機構の解明とその制御

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ヒトカロリ病のモデル動物とされるpolycystic kidney(PCK)ラットを用いて,上皮成長因子(EGF)の主要な細胞内シグナル伝達系であるMAPK,特に古典的MAPK(MEK1/2-ERK1/2)とMEK5-ERK5系に着目し,PCKラットの肝内胆管上皮細胞の増殖機構を検討した。【成績】1.培養胆管上皮細胞を用いた検討:PCKラットの培養肝内胆管上皮細胞はEGF刺激に対し,コントロール(SD)ラットの胆管上皮細胞と比較して約2倍の増殖活性を示した。ウエスタンブロット法による検討では,EGF刺激下の培養胆管細胞において,PCK,コントロールラットともERK1/2は強く発現していたが,p-MEK1/2,p-ERK1/2の発現は殆どなく,一方,MEK5はPCKラットの培養胆管細胞で発現増強がみられ,これに対応してp-ERK5の発現もPCKラットで強かった。古典的MAPK阻害剤(PD98059,U0126)を用いたMAPK阻害実験では,PCK,コントロールラットいずれも培養胆管細胞の増殖活性は阻害されなかったが,MEK5に対するsiRNAおよびEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(ZD1839)はPCKラットの培養胆管細胞の増殖を有意に抑制した。2.in vivoでのZD1839投与:PCKラットにZD1839を連日投与したところ,肝内胆管拡張は有意に抑制された。しかし,予想に反して腎嚢胞形成は全く抑制されなかった。【まとめ】PCKラットの肝内胆管上皮細胞の増殖には,MEK5-ERK5シグナル伝達系の亢進が関与していることが示された。また,in vivoでの検討結果から,肝内胆管拡張と腎嚢胞形成のメカニズムは異なることが示唆された。