Search for novel molecules involved in mechanisms of controlling liver pathology under viral free or inactive state

本研究計画では(1) 独自の慢性肝疾患患者の前向きコホートデータベースから臨床的に有意な背景因子とバイオマーカーを探索し、(2) TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子を肝細胞特異的、及び間葉系細胞特異的に欠損させたマウスを用いて、肝線維化におけるその機能的意義を解析するとともに、肝線維化の過程で当該分子により調節される分子機構を明らかにする。さらに(3)標的分子をゲノム編集したヒトiPS細胞株由来肝間葉系細胞(星細胞様細胞)を誘導し、標的分子が本細胞でも同様の機能を呈することを検証することを目的に下記の研究を行い、今年度の成果として下記を得た。独自の慢性肝疾患患者の前向きコホートデータベースから臨床的に有意な背景因子とバイオマーカーを探索し、これまで我々が得た知見および関連する最新知見をまとめて、日本消化器病学会機関紙に報告した（J Gastroenterol. 58(4):299-310, 2023）。さらに抗線維化療法の新規標的分子の探索と開発の解析をさらに進めるために、すでに終了した過去の研究課題で2次利用の同意が得られた保存血清・DNAを用いて解析ができるように倫理審査を進め、承認を得たため、2010年6月以降の保存血清およびDNAが本研究で使用可能となった。今後、さらに解析を進めて新規の知見を得る予定にしている。TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子の作用に関しては、間葉系細胞特異的に欠損させたマウスを解析すると、肝障害を与えない状態でも各種のケモカイン産生が亢進しており、肝線維化が形成されることを見出した（第36回肝類洞壁細胞研究会で発表）。今後は、そのメカニズムについてさらに詳細な検討を進め、肝疾患患者由来検体により検証解析を行う予定にしている。

本研究計画では(1) 独自の慢性肝疾患患者の前向きコホートデータベースから臨床的に有意な背景因子とバイオマーカーを探索し、(2) TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子を肝細胞特異的、及び間葉系細胞特異的に欠損させたマウスを用いて、肝線維化におけるその機能的意義を解析するとともに、肝線維化の過程で当該分子により調節される分子機構を明らかにする。さらに(3)標的分子をゲノム編集したヒトiPS細胞株由来肝間葉系細胞(星細胞様細胞)を誘導し、標的分子が本細胞でも同様の機能を呈することを検証することを目的に下記の研究を行い、今年度の成果として下記を得た。独自の慢性肝疾患患者の前向きコホートデータベースから臨床的に有意な背景因子とバイオマーカーを探索し、これまで我々が得た知見および関連する最新知見をまとめて、日本消化器病学会機関紙に報告した（J Gastroenterol. 58(4):299-310, 2023）。さらに抗線維化療法の新規標的分子の探索と開発の解析をさらに進めるために、すでに終了した過去の研究課題で2次利用の同意が得られた保存血清・DNAを用いて解析ができるように倫理審査を進め、承認を得たため、2010年6月以降の保存血清およびDNAが本研究で使用可能となった。今後、さらに解析を進めて新規の知見を得る予定にしている。TNFα下流で作用する炎症性調節制御分子の作用に関しては、間葉系細胞特異的に欠損させたマウスを解析すると、肝障害を与えない状態でも各種のケモカイン産生が亢進しており、肝線維化が形成されることを見出した（第36回肝類洞壁細胞研究会で発表）。今後は、そのメカニズムについてさらに詳細な検討を進め、肝疾患患者由来検体により検証解析を行う予定にしている。