心血管病態におけるTRPM4bチャネルの役割

これまで私は、血管内皮細胞にTRP(transient receptor potential)チャネルスーパーファミリーの一つであるTRPV4チャネル(Ca流入チャネル)が発現していること、TRPV4チャネルは、25度以上の熱刺激や、炎症性物質であるアナンダミド、アラキドン酸、EET(epoxyeicosatrienoic acids)によって活性化され内皮依存性弛緩反応を介して末梢血管トーヌスを調節していることを明らかにしてきた。しかし、TRPチャネルの心血管病態における役割については未だ不明な点が多い。本年度、私は、培養大動脈血管平滑筋細胞を用いて、血管平滑筋細胞にもTRPC1,3,6チャネルとTRPM4チャネルが発現しており、これらはヘテロマルチマーとなってストア作動性Ca流入チャネルを構成していると思われること、またウノプロストンという緑内障治療薬がこのストア作動性Ca流入チャネルのブロッカーとして働き、ヒスタミン刺激下の血管平滑筋細胞の細胞内Ca濃度を濃度依存性に低下させることを明らかにした。さらに、ウノプロストンはこれまでのCa拮抗薬やカリウムチャネル開口薬とは異なった作用機序、すなわちCa流入の抑制だけでなく、ストア作動性Ca流入チャネル活性化による脱分極を抑制し2次的にL型Caチャネルを抑え血管拡張を引き起こすことを明らかにした。臨床上、くも膜下出血後の血管攣縮やレイノー病などCa拮抗薬やカリウムチャネル開口薬に抵抗性の病態があるが、TRPチャネルはそれらの治療において今後新しい創薬の分子標的になると考えられる。

これまで私は、血管内皮細胞にTRP(transient receptor potential)チャネルスーパーファミリーの一つであるTRPV4チャネル(Ca流入チャネル)が発現していること、TRPV4チャネルは、25度以上の熱刺激や、炎症性物質であるアナンダミド、アラキドン酸、EET(epoxyeicosatrienoic acids)によって活性化され内皮依存性弛緩反応を介して末梢血管トーヌスを調節していることを明らかにしてきた。しかし、TRPチャネルの心血管病態における役割については未だ不明な点が多い。本年度、私は、培養大動脈血管平滑筋細胞を用いて、血管平滑筋細胞にもTRPC1,3,6チャネルとTRPM4チャネルが発現しており、これらはヘテロマルチマーとなってストア作動性Ca流入チャネルを構成していると思われること、またウノプロストンという緑内障治療薬がこのストア作動性Ca流入チャネルのブロッカーとして働き、ヒスタミン刺激下の血管平滑筋細胞の細胞内Ca濃度を濃度依存性に低下させることを明らかにした。さらに、ウノプロストンはこれまでのCa拮抗薬やカリウムチャネル開口薬とは異なった作用機序、すなわちCa流入の抑制だけでなく、ストア作動性Ca流入チャネル活性化による脱分極を抑制し2次的にL型Caチャネルを抑え血管拡張を引き起こすことを明らかにした。臨床上、くも膜下出血後の血管攣縮やレイノー病などCa拮抗薬やカリウムチャネル開口薬に抵抗性の病態があるが、TRPチャネルはそれらの治療において今後新しい創薬の分子標的になると考えられる。