劣性遺伝性神経変性疾患の臨床と分子遺伝学による網羅的解析

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常染色体劣性遺伝性神経変性疾患の臨床遺伝学的解析をした。同胞発症もしくは血族結婚を認め、常染色体劣性遺伝性と考えられる例を対象とした。神経学的所見により、小脳失調を主体とする脊髄小脳変性症21人と下肢の痙性を主体とする痙性対麻痺33人とに分類した。欧米で最も頻度の有い劣性遺伝性脊髄小脳変性症であるFriedreich ataxia(FRDA)の原因であるFRAD遺伝子を解祈した。FRDA遺伝子CAA繰り返し配列の増大はみられず、FRDA例は存在しないと判断した(これまでに、ミスセンス変異のみのホモ接合または複合ホモ接合によるFRDA例の報告はない)。early onset ataxia with ocular apraxia and hypoalbuminemia(EAOH)の原因遺伝子を検索し、脊髄小脳変性症の8例(8/21人,38%)に変異を見出した。ミスセンス変異のホモ接合では、非典型的に軽度な症状である例があり、genotype-phenotype関連の存在が指摘された。また、1例は、autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay(ARSACS)の遺伝子に変異がみいだされた。痙性対麻痺を主体とする33家系に対しては、マーカー解析で、14家系が、第15染色体上のSPG11に連鎖する領域への連鎖が認められた。同様のマーカー解析で、SPG20,SPG7の領域は全例で、除外できた。本邦の常染色体劣性遺伝性の脊髄小脳変性症と痙性対麻痺の約30-40%は、それぞれEAOH、SPG11と考えられた。