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27-羟基胆甾醇和脱氢表雄酮硫酸脂在SPG5A发病中作用机制的研究
结题报告
批准号:
81271262
项目类别:
面上项目
资助金额:
70.0 万元
负责人:
曹立
依托单位:
学科分类:
H0901.神经系统发育与代谢异常
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
赵静、栾兴华、蒋天放、翁迎峰、陈帅、钱晓芳
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中文摘要
遗传性痉挛性截瘫是一种较为常见的神经遗传疾病。CYP7B1是SPG5A的致病基因,是一种重要的羟基化反应酶,参与27-羟基胆甾醇和脱氢表雄酮(DHEA)的羟基化反应,DHEA主要以脱氢表雄酮硫酸脂(DHEAS)形式存在。SPG5A患者脑脊液中27-羟基胆甾醇和DHEAS明显增高,提示其与SPG5A发病存在密切联系。27-羟基胆甾醇和DHEAS能促使细胞凋亡,抑制PI3K/Akt信号通路,影响神经突生长,但具体通过哪些靶点来调节PI3K/Akt信号通路,导致SPG5A发病还不明确。作为一种新的生物学标记物,神经甾体越来越受研究者们的重视,但其在HSP发病机制中的研究却是个空白。本课题希望在以往的相关工作基础上,运用双向荧光差异凝胶电泳等方法,探索27-羟基胆甾醇和DHEAS是通过哪些靶点及信号通路来产生致病作用,为最终明确SPG5A发病机制,寻找有效治疗靶点提供临床和实验室依据
英文摘要
Hereditary spastic paraplegia (HSP) is a common neurogenetic disease with relatively high disability. Mutations in CYP7B1 gene were identified responsible for autosomal recessive SPG5A. This mutated gene encodes an important hydroxylase which functions in the hydroxylation of 27-hydroxycholesterol as well as dehydroepiandrosterone(DHEA),whose predominant form in CNS is DHEA-sulfate (DHEAS).The detection of high levels of 27-hydroxycholesterol and DHEAS in cerebrospinal fluid of SPG5A patients revealed that these two are closely associated with SPG5A. 27-hydroxycholesterol and DHEAS could result in cell apoptosis by suppressing Akt/PI3K(phosphoinositide 3-kinase) cascade, a signaling pathway important for cell survival, and thus interfering the development of neurite. However, how these two to regulate the Akt/PI3K cascade thus causing SPG5A still remains unknown. As a new biomarker, neurosteroids has been valued but there has been barely research focused on its role in mechanism of HSP. In this project, by applying molecular and cell biology methods like two dimensional fluorescent difference gel electrophoresis(2D-DIGE), Protein patterns,etc, we would explore the targets and the signaling pathways of 27-hydroxycholesterol and DHEAS in the mechanism of SPG5A on the basis of previous researches, and expect to offer the clinical as well as laboratory evidence for the identification of the mechanism of SPG5A and the discovery of effective therapeutic targets in SPG5A.
遗传性痉挛性截瘫是一种较为常见的神经遗传疾病。CYP7B1是SPG5A的致病基因,编码一种重要的羟基化反应酶,参与27-羟基胆甾醇和脱氢表雄酮(DHEA)的羟化反应,DHEA主要以脱氢表雄酮硫酸酯(DHEAS)的形式存在。SPG5A患者脑脊液中27-羟基胆甾醇与DHEAS明显增高,提示其与SPG5A发病存在密切关系,然而其致病机制尚未明确。通过体内外研究表明:1.DHEAS通过抑制σ1受体(σ1R)活化,影响PI3K/Akt信号通路的激活,从而引起运动神经元的凋亡;2.CYP7B1-/-小鼠体内存在轴索逆向运输功能障碍,导致其轴索形态学的一系列改变,最终导致其痉挛性截瘫表型的发生。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.parkreldis.2014.10.012
发表时间:2014-12
期刊:Parkinsonism & related disorders
影响因子:4.1
作者:Li Wu;Huidong Tang;Xiao-jun Huang;Lan Zheng;Xiao-li Liu;Tian Wang;Jing-yi Wang;Li Cao;S. Chen
通讯作者:Li Wu;Huidong Tang;Xiao-jun Huang;Lan Zheng;Xiao-li Liu;Tian Wang;Jing-yi Wang;Li Cao;S. Chen
DOI:--
发表时间:--
期刊:JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES
影响因子:4.4
作者:Cao Li;Huang Xiao-Jun;Chen Chan-Juan;Chen Sheng-Di;
通讯作者:
Mutations of SCN4A gene cause different diseases: 2 case reports and literature review
SCN4A基因突变导致不同疾病:2例报告及文献复习
DOI:10.1080/19336950.2015.1012945
发表时间:2015-03-01
期刊:CHANNELS
影响因子:3.3
作者:Liu, Xiao-li;Huang, Xiao-jun;Cao, Li
通讯作者:Cao, Li
Myotonia congenita: novel mutations in CLCN1 gene
先天性肌强直:CLCN1 基因的新突变
DOI:10.1080/19336950.2015.1075676
发表时间:2015-09-03
期刊:CHANNELS
影响因子:3.3
作者:Liu, Xiao-Li;Huang, Xiao-Jun;Cao, Li
通讯作者:Cao, Li
Novel ATM mutations with ataxia-telangiectasia
伴有共济失调毛细血管扩张的新型 ATM 突变
DOI:10.1016/j.neulet.2015.11.036
发表时间:2016-01-12
期刊:NEUROSCIENCE LETTERS
影响因子:2.5
作者:Liu, Xiao-Li;Wang, Tian;Cao, Li
通讯作者:Cao, Li
Erk1/2/CREB/BDNF通路在CSF1R相关性白质脑病致病机制中的作用研究
  • 批准号:
    82371255
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49.00万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    曹立
  • 依托单位:
骨髓移植治疗遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变及其机制研究
  • 批准号:
    82071258
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    曹立
  • 依托单位:
GRID2IP在发作性运动诱发性运动障碍的神经递质信号通路中的作用研究
  • 批准号:
    81870889
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    曹立
  • 依托单位:
神经递质释放在PRRT2相关疾病发病机制中的作用研究
  • 批准号:
    81571086
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    曹立
  • 依托单位:
DJ-1通过PI3K/Akt信号通路介导的抗氧化应激的作用机制
  • 批准号:
    30700888
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    17.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    曹立
  • 依托单位:
国内基金
海外基金